含苦味药物和pH敏感性聚合物的掩味的药物组合物制造技术

包含ｐＨ敏感性聚合物和苦味药物，且式为Ｐ［Ａ↓［（ｘ）］Ｂ↓［（ｙ）］Ｃ↓［（ｚ）］］∶Ｄ的掩味药物组合物，其中Ｐ为包含（Ａ）疏水单体、（Ｂ）碱性单体和（Ｃ）亲水单体的ｐＨ敏感性聚合物及（Ｄ）为苦味药物，且（ｘ）＝３０－９５％、（ｙ）＝５－７０％、（ｚ）＝０－６０％，均以重量／重量（ｗ／ｗ）表示，以及（Ｐ）∶（Ｄ）的比为３０∶１至０．２∶１ｗ／ｗ。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含苦味药物和pH敏感性聚合物的掩味的药物组合物专利
本专利技术涉及包含苦味药物及pH敏感性聚合物的掩味组合物及制备该组合物的方法。本专利技术还涉及包含苦味药物及pH敏感性聚合物的掩味药物组合物的制备方法。专利技术背景虽然开发了许多输送系统以用于不同的给药途径，例如口服给药、肠胃外给药、经鼻给药以及透皮给药等等，但是对于药物输送，口服给药途径仍然最具吸引力，因为该给药模式是简单、方便、非侵入性及常见的药物输送方法。大多数处方药被设计为口服应用，因为患者可以自我给药而不用住院治疗。口服剂型可根据药物的性质、用药的性质以及对输送系统中所需要的任何特别作用的需求而设计。常规的口服剂型包括：诸如溶液、混悬剂的液体混合物，诸如片剂和胶囊及充液胶囊等等的固体剂型。该固体剂型还可根据所需要的治疗作用，如控释、缓释或者延释，来改良。然而，极端年龄的患者，例如儿童及老年人，在吞咽固体口服剂型时经常感到困难。对于这些患者，药物主要以诸如溶液、乳液及混悬液的液体剂型来提供。这些剂型通常将活性药物成分可感知地暴露于味蕾，当药物具有极不愉快的味道或苦味时，这就成为很严重的问题。由于口服给药，药物的苦味在许多方面是不利因素。味道是控制依从性的重要参数。药物的不良味道引起吞咽困难或引起患者逃避服药，因而导致低的患者依从性。常规的诸如甜味剂、氨基酸、调味剂的掩味技术在掩盖极苦药物的味道中通常是不成功的，这些极苦药物例如奎宁、barberin、艾托考昔、抗生素，例如左氧氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、环丙沙星、头孢呋辛酯、乙琥红霉素及克拉霉素。因此掩味技术被认为是重要的，并由许多研究者来开发该技术。-->当药物具有极不愉快的味道和苦味时，掩味是主要问题。另外，此问题不仅限于诸如溶液、干糖浆和混悬液的液体口服组合物，而且在咀嚼片或分散片的配制过程中时也可能遇到此问题，其中这些剂型通常使得活性成分可感知地暴露于味蕾。依赖于剂型的种类，已使用各种方法来克服药物的不良味道和苦味。专利申请WO 03/13470公开了使用glycyrrhyzinate铵掩味制剂，由帕罗西丁和glycyrrhyzinate的干燥混合物组成，其可被制造为可分散粉剂或可用模具制成可分散或咀嚼片。专利申请WO03/11227公开了一种用于布洛芬给药的味道掩盖组合物，其在含有聚合物、卡波姆934的布洛芬咀嚼片形式下，可引起咽喉捕获。欧洲专利第1219291号公开了咀嚼片和扑热息痛活性组分的质地掩盖(texture masked)颗粒，其被味道掩盖聚合物乙基纤维素，形成聚合物薄膜，以及羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇800和乙酰氨基磺酸钾的质地掩盖包被溶液包被。在另外一篇专利申请JP 2002363066中，公开了一种味道掩盖的药物或食品组合物，它适于制成颗粒，片剂或者咀嚼片。味道掩盖的细小颗粒通过使用聚合物如乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素得到。欧洲专利EP1166777公开了由掩盖了味道的颗粒制成的咀嚼片。活性组分布洛芬被肠道聚合物HPMCP和不溶解薄膜形成剂醋酸纤维素包被，且无咽喉灼伤的咀嚼片由混合天冬酰苯丙氨酸甲酯，乙酰氨基磺酸钾，柠檬酸，粒状甘露醇，富马酸，维晶纤维素和香料的包被颗粒制成。味道掩盖技术也被扩展到可分散剂型及迅速分解片剂中。专利申请WO01/58449公开了需要药物立即释放的帕罗西丁的水分散性粉剂和片剂，以及含有甲基丙烯酸共聚物的味道掩盖剂。该味道掩盖组合物通过帕罗西丁和聚合物的喷雾干燥法得到。专利申请WO 02/64119公开了在口腔中能够掩盖令人不快味道和在消化道中片剂中活性成分被快速吸收的快速分解片剂。该公开文件只限于中性或碱性条件下水中难溶但在酸性条件下水中溶解度高且产生令人不快味道的药物。不同药物分子的物理化学性质是不同的且这样的体系不适于水溶性药物。专利申请WO 01/52848公开了一种利奈唑胺的味道掩盖口服制剂，其通过乙基纤维素与一种任意的虫胶密封包衣的溶剂凝-->聚微囊化抗生素，并且更进一步用功能性聚合物Eudragit L30D包被颗粒被制成混悬液，快速分解泡腾剂或咀嚼片。这些配制的微粒体在对儿童和老年患者口服给药前能够混悬在水介质中，这些患者不愿意和/或发现吞咽片剂等很困难。可配制快速分解片剂，它能够在口中迅速分散到味道掩盖的颗粒中。从前尝试过各种味道掩盖方法，包括使用离子交换树脂，药物可接受赋形剂的络合作用，以及脂质和不同的聚合物材料对药物的包被。在这些方法中，包被是味道掩盖中最广泛应用的技术。活性成分的包被可以使用已知的任何技术，如微包囊法，热熔成粒法，沃斯特包衣法，喷雾干燥法。味道掩盖方法中的一种是使用离子交换树脂。使用各种阴离子树脂如DuoliteAP143/1083(消胆胺脂(cholestyramine resin)，美国药典)，阳离子树脂如Amberlite IRP 64(异丁烯酸与二乙烯基苯交联共聚物)以及Dowex(基于聚苯乙烯磺酸与二乙烯基苯交联)。转让给Schering Plough的美国专利6514492公开了使用离子交换树脂AMBERLITE.RTM.IRP 69来掩盖喹诺酮衍生物的味道以此消除口服液体制剂中喹诺酮类的苦味。专利申请WO01/70194公开了适于在消费者口中附着和溶解的快速溶解口服薄膜。该薄膜由作为苦味药物右美沙芬的味道掩盖剂的离子交换树脂、安伯莱特(amberlite)和水溶性聚合物支链淀粉组成。该薄膜附着在口腔中并溶解释放活性成分。如果味道掩盖想使用在液体口服制剂中，在制剂中使用水溶性聚合物将限制传输系统的使用。此外，这样的传输系统在依从性非常重要的儿童和老年制剂中可能不好被接受。美国专利第6,001,392号公开了一种含有吸附在聚磺苯乙烯树脂上的右美沙芬口服给药控释糖浆悬浮液。药物聚合物复合物被乙基纤维素或者乙基纤维素乳液与增塑剂和如SURELEASE的水中可分散的聚合物的混合物包被。对需要速效性作用直接释放的药物，活性组分的控制释放可能不是有利的且释放的延迟可能还是具有有限吸收窗的药物的问题。在掩盖极苦药物且药物要长时间分散在液体口服组合物中时发现使用离子交换树脂吸附含有氨基的药物来掩盖味道适应性有限。-->络合作用是掩盖苦味药物味道的另一种方法。美国专利4,808,411公开了一种由25％到95％的乙琥红霉素和75％到5％的卡波姆组成的味道掩盖组合物，其中药物和卡波姆通过乙琥红霉素与卡波姆的离子相互作用结合。该合成物进一步包被在官能性的羟基丙基甲基纤维素聚合物中使制剂可口。乙琥红霉素从合成物中缓慢释放以避免口中明显感到苦味。很明显，正如专利中公开的那样，实现了苦味药物的缓慢释放而不是快速释放。但是络合作用单独地对于味道掩盖并不是十分充分的，且为了达到期望的可口性官能性高分子包被也是需要的，而且因为药物释放不应受到损害，络合剂的选择是重要的。药物包被是另一种方法，但是单独使用证明只对中等苦味药物或包裹颗粒在给药前制造成为水制剂或者在非水介质中制造的药物产品有效。专利申请WO 02/092106公开了一种含有聚卡波非和大环内酯类抗生素的味道掩盖组合物。该复合成物进一步被耐酸聚合物丙烯酸树脂L10055TM包被，在肠道中释放。对于某些药物来说生物利用度不会由于在小本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.包含pH敏感性聚合物和苦味药物，且式为P[A(x)B(y)C(z)]：D的掩味药物组合物，其中P为包含(A)疏水单体、(B)碱性单体和(C)亲水单体的pH敏感性聚合物及(D)为苦味药物，且(x)＝30-95％、(y)＝5-70％、(z)＝0-60％，均以重量/重量(w/w)表示，以及(P)∶(D)的比为30∶1至0.2∶1w/w。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述疏水单体(A)为丙烯酸或甲基丙烯酸酯，所述丙烯酸或甲基丙烯酸酯选自丙烯酸环己酯、丙烯酸十二酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苯酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸丙酯，优选为丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。3.如权利要求1所述的组合物，其中所述碱性单体(B)选自氨烷基丙烯酸和甲基丙烯酸酯，所述氨烷基丙烯酸和甲基丙烯酸酯选自甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸哌啶乙酯、甲基丙烯酸2-叔丁氨基乙酯。4.如权利要求3所述的组合物，其中所述碱性单体(B)选自甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和丙烯酸二乙氨基乙酯。5.如权利要求1所述的组合物，其中所述碱性单体(B)为烯基吡啶，所述烯基吡啶选自2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和5-乙烯基-2-甲基吡啶、2-乙烯基-4-甲基吡啶、2-异丙稀基吡啶和异丙稀基吡啶。6.如权利要求5所述的组合物，其中所述碱性单体(B)为4-乙烯基吡啶。-->7.如权利要求1所述的组合物，其中所述碱性单体(B)选自乙烯基喹啉、氨烷基乙烯醚、氨乙基苯乙烯和烯丙胺。8.如权利要求7所述的组合物，其中所述碱性单体(B)为烯丙胺。9.如权利要求1所述的组合物，其中所述亲水单体(C)为丙烯酸或甲基丙烯酸酯，所述丙烯酸或甲基丙烯酸酯选自甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙基乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟乙基乙酯。10.如权利要求1所述的组合物，其中所述亲水单体(C)选自甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸羟乙基乙酯。11.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物包括大环内酯类抗生素，所述大环内酯类抗生素选自乙琥红霉素、阿奇霉素和克拉仙霉素；氟喹诺酮类，所述氟喹诺酮类选自环丙沙星、恩氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星和氟哌酸；头孢菌素类，所述头孢菌素类选自头孢呋辛、头孢力新、头孢羟氨苄、头孢泊肟酯；选自布洛芬和双氯酚酸钠的非甾体类抗炎止痛药物；和选自艾托考昔和塞来考昔的COX-2抑制剂；选自马来酸氯苯那敏的抗组织胺药；选自利奈唑胺的噁唑烷酮类；和其它诸如右美沙芬的药物。12.如权利要求1所述的组合物，其中使用所述药物本身或其药物可接受的盐或酯或酰胺。13.如权利要求1所述的组合物，其中所述总的聚合物对药物的比例为30∶1至0.2∶1重量比。14.如权利要求1所述的组合物，其中所述总的聚合物对药物的比例为5∶1至0.4∶1重量比。-->15.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物以微粒的形式分散在所述聚合物基质内或用所述聚合物基质进行包被。16.如权利要求1所述的组合物，其中所述pH敏感性聚合物在胃中pH≤3的酸性中溶解或膨胀，并在Ph＞3.5时不溶解或不膨胀。17.如权利要求1所述的组合物，其中可用本发明所述组合物制备的药物剂型选自包括干糖浆或混悬剂以及咀嚼或分散片。18.如权利要求1所述的组合物，其中包含所述药物组合物包括所述微粒本身，或是药物可接受剂型，在唾液酸度时从所述口服剂型中释放最小量的药物，但是在胃的pH≤3中，即刻快速释放基本量的所述药物。19.如权利要求1所述的组合物，其中所述微粒配制为水混悬液或在正常的贮存期中在水介质中重组。20.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物组合物通过任何公知的技术，优选地通过微囊化、喷雾干燥、流化床处理、在非溶剂中共沉淀或者通过托盘干燥法，将所述苦味药物分散或包被在所述pH敏感性聚合物基质内来获得。21.如权利要求1所述的组合物，其中所述颗粒形式的掩味药物聚合物基质应用pH为4.5的，包含蔗糖、什锦水果味调味剂、枸橼酸和聚乙烯吡咯烷酮的重组介质来进行混悬。22.包含pH敏感性聚合物和苦味药物的，且式为P[A(x)B(y)C(z)]：D的掩味药物组合物的制备方法，其中P为包含(A)疏水单体、(B)碱性单体和(C)亲水单体的pH敏感性聚合物及(D)为苦味药物，且(x)＝30-95％、(y)＝5-70％、(z)＝0-60％，均以重量/重量(w/w)表示，以及(P)∶...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫汉·戈帕里克希纳·库尔卡尼，阿尼奥帕·拉梅什·曼乔治，
申请(专利权)人：科学与工业研究委员会，
类型：发明
国别省市：