熔融配制而成的多颗粒口服剂型制造技术

本发明专利技术涉及一种熔融配制而成的多颗粒口服剂型，其含有克拉维酸和／或至少一种其生理学上可接受的盐和一种或多种蔗糖脂肪酸酯以及任选的其它生理学上可接受的辅助物质，还涉及该剂型的制备方法和其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】熔融配制而成的多颗粒口服剂型
本专利技术涉及一种熔融配制而成的多颗粒口服剂型，其含有克拉维酸(clavulanic acid)和/或其一种或多种其生理学上可接受的盐和一种或多种蔗糖脂肪酸酯以及任选的其它生理学上可接受的辅助物质，还涉及其制备方法和其用途。
技术介绍
克拉维酸，特别是克拉维酸钾，通常结合β-内酰胺抗生素使用，例如阿莫西林，用于治疗由对β-内酰胺有抗药性的革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体引起的细菌感染。由于结合了能够裂解β-内酰胺酶的克拉维酸，这些病原体尽管最初具有抗药性，会再变得对阿莫西林的治疗敏感。这种结合尤其用于治疗儿童中耳炎。治疗包括给药克拉维酸与阿莫西林不同的剂量组合，最常见的比例是1∶4，1∶7或1∶8。在制备含有克拉维酸盐，优选克拉维酸钾的药物制剂中的一个主要问题是该化合物的对水解作用的高敏感性。甚至该化合物在常规条件下(环境温度25℃和60％的相对大气湿度)的加工和存储过程中，克拉维酸的水解增加发生在几小时至几天内，这伴随着强烈的变色和CO2的释放。当温度和湿度增加时该化合物的分解加速，并进一步自身催化地继续下去，会产生一系列不同的分解产物。该分解详述在WO94/16696。作为这种对水解的敏感性的结果，当加工克拉维酸钾时，其通常作为同一定级别的明显地呈粉状的微晶纤维素或干二氧化硅的混合物有市售，必须排除水分(直接环境的相对大气湿度小于20％)并保持室温或环境温度在20℃之下。因此已知的用于悬浮液的粉末和薄膜衣片剂基于同二氧化硅的粉末混合物或干压式的克拉维酸盐，其中所使用的辅助物质也必须在使用前干燥。当用薄膜包衣药片时，使用如WO95/28927中所述的特定的低湿工艺。-->由于丸剂通常使用水溶液或在亲脂性的基质物质辅助下来制备，这样的配制方法不适用于配制含有克拉维酸盐混合物来制得丸剂。由于克拉维酸盐对湿度的敏感性，不能使用水溶液，并且由于经常发生的活性组分释放的缓释作用，也不可以使用亲脂性的基质物质。这特别与治疗目的相反，依据其，在体内要实现快速释放和获得。
技术实现思路
因此本专利技术的目的是提供含有呈多颗粒状克拉维酸盐的存储稳定的剂型，优选丸剂，其优选作为与例如通过活性组分粉末干燥压紧所得的片剂相比对该活性组分的释放曲线没有影响的丸剂，以及用于制备该剂型的相应的方法。通过提供含有克拉维酸和/或其至少一种生理学上可接受的盐和至少一种蔗糖脂肪酸酯以及任选的至少一种其它生理学上可接受的辅助物质的本专利技术的熔融配制而成的多颗粒口服剂型来实现本专利技术的目的。本专利技术的这些熔融配制而成的剂型为多颗粒，优选颗粒剂或丸剂的形式，因此不能通过任何旋压类型的、相应的含有活性组分的熔融物来获得。因此本专利技术的剂型除熔融配制以外通过任何旋压而成。由于使用了蔗糖脂肪酸酯组分，本专利技术的剂型对于活性组分的释放不具有任何缓释作用。因此，对于源于本专利技术的剂型的活性组分的释放发现没有或没有额外的缓释作用，由于使用了蔗糖脂肪酸酯组分。优选的剂型是那些含有克拉维酸钾或克拉维酸钠的，更优选克拉维酸钾，作为生理学上可接受的克拉维酸的盐。本专利技术的剂型的活性组分和所有其它组分必须使用无水形式，由于克拉维酸的对湿度的敏感性。本专利技术的剂型本身也必须防湿。克拉维酸盐，按游离酸计，在本专利技术的剂型中的含量优选为1-90重量％，更特别优选30-80重量％，相对于该剂型的组合物的总重量。使用的蔗糖脂肪酸酯优选蔗糖同至少一种脂肪酸的单、双、三或聚脂，优选饱和或不饱和的C12-C22脂肪酸，更优选饱和的C12-C22脂肪酸，或至少两种上述蔗糖脂肪酸酯的混合物，更优选蔗糖同脂肪酸的单酯到聚酯的混合物。特别适用的蔗糖脂肪酸酯是那些衍生自棕榈-->酸和/或硬脂酸的。在上述的蔗糖脂肪酸酯中，特别适用的那些是那些具有HLB值(亲水亲油平衡值)为1-3的，优选1-2，更优选大约1的。HLB值由蔗糖脂肪酸酯组分中单、双、三和/或聚脂的比例所确定。所用的蔗糖脂肪酸酯以50-80℃熔化范围而著名，优选55-65℃熔化范围。取决于蔗糖脂肪酸酯组分中单、双、三和/或聚脂的比例，熔化范围在上述的范围内变化。本专利技术所使用的蔗糖脂肪酸酯的使用对于本专利技术的剂型的活性组分的释放没有影响。蔗糖脂肪酸酯是世界范围认可的食品添加剂，并适于口服的药物制剂的生产。它们为有市售的产品。在本专利技术的剂型中蔗糖脂肪酸酯组分的含量优选为1-50重量％，更优选5-30重量％，非常特别优选10-25重量％，相对于该剂型的组合物的总重量。当然，在本专利技术的剂型的所有组分的总和必须始终为100重量％是本领域的技术人员已知的。本专利技术的剂型显示了活性组分克拉维酸的释放曲线，其相应于通过压模由干燥的混合物制得的片剂的释放曲线。这是因为现有技术，特别是WO01/66081(英文说明书第12页以及下列等等)教导了具有低HLB值的蔗糖脂肪酸酯，例如HLB值≤3，在制备含有除了克拉维酸或其盐之外的活性组分的多颗粒剂型中的应用，产生该活性组分的缓释作用。因此更加惊人的这不应发生在本专利技术的含有克拉维酸或其生理学上可接受的盐的剂型中。本专利技术的剂型可以优选含有至少一种生理学上可接受的，优选无水的，选自于乳糖、微晶纤维素、二氧化硅(Aerosil或Syloid)、高岭土、滑石、二氧化钛、甘露醇、CaHPO4和pH调节剂，例如无水柠檬酸、Na2HPO4和抗坏血酸的辅助物质。更优选高岭土、CaHPO4和/或Syloid。辅助物质象活性组分一样，必须具有从其中已除去水分的任何残余，并且以最可能干燥的形式使用。如果本专利技术的剂型中存在至少一种生理学上可接受的辅助物质，则所述的物质可以优选以1-60重量％的含量使用，更优选3-45重量％，进一步优选5-15重量％，相对于该剂型的组合物的总重量而言。-->本专利技术的多颗粒剂型优选为颗粒剂，更优选为丸剂，例如熔融配制而成颗粒剂或丸剂，还可以以此形式包装在胶囊、小袋(sachets)、瓶子以及具有屏障设备和/或控制器的饮用麦管中，正如例如WO00/45888中所述的。在所述的WO说明书中相应的公开的内容在这里被视为本专利技术公开的一部分，并在这里引入本文作为参考。它们还可以压模成片剂。本专利技术的剂型惊人的可以通过相应组合物的无水的熔融配制而成，没有因此而削弱本专利技术剂型的存储稳定性。实质上有理由担心熔配制所需的热量的引入会引起克拉维酸的分解。但是，当排除了水分而存储时，本专利技术的剂型会像上述的干制剂一样的稳定。因此本专利技术的熔融配制而成的多颗粒剂型，优选为相应的丸剂或颗粒剂，可以存储在室温和高温下，例如在ICH稳定条件下30℃或40℃，而没有克拉维酸分解而引起的该剂型的任何变色和活性组分含量的减少。这是当使用了其它用于熔融造粒的常规粘合剂，例如聚乙二醇的情况。因此本专利技术还提供了一种通过含有克拉维酸和/或其一种生理学上可接受的盐和至少一种蔗糖脂肪酸酯以及任选的至少一种其它生理学上可接受的辅助物质的混合物的无水熔融配制而制备本专利技术多颗粒剂型的方法，其中所有的组分优选预先干燥的状态，例如尽可能的无水的。依据本专利技术，熔融物的配制并不意味着本专利技术剂型的熔融组合物任何类型的旋压(spinning)。然而熔融配制的确还包括仅软化粘合剂组分、蔗糖脂肪酸酯，而非完全熔化，因此本专利技术的剂型也可制得，例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种熔融配制而成的多颗粒口服剂型，其含有克拉维酸和／或至少一种其生理学上可接受的盐和至少一种蔗糖脂肪酸酯以及任选的至少一种其它生理学上可接受的辅助物质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2003-9-4 10341264.61.一种熔融配制而成的多颗粒口服剂型，其含有克拉维酸和/或至少一种其生理学上可接受的盐和至少一种蔗糖脂肪酸酯以及任选的至少一种其它生理学上可接受的辅助物质。2.如权利要求1所述的剂型，其特征在于克拉维酸钾和/或克拉维酸钠，优选克拉维酸钾，作为克拉维酸生理学上可接受的盐存在。3.如权利要求2所述的剂型，其特征在于相对于该剂型的组合物的总重量，按游离酸计，其含有1-90重量％，优选30-80重量％的克拉维酸盐。4.如权利要求1-3中任一项所述的剂型，其特征在于其含有蔗糖同至少一种脂肪酸的单、双、三或聚酯，或至少两种上述蔗糖脂肪酸酯的混合物，优选所有上述蔗糖脂肪酸酯的混合物。5.如权利要求1-4中任一项所述的剂型，其特征在于蔗糖脂肪酸酯衍生自饱和或不饱和的C12-C22脂肪酸，优选饱和的C12-C22脂肪酸。6.如权利要求1-5中任一项所述的剂型，其特征在于蔗糖脂肪酸酯衍生自硬脂酸和/或棕榈酸。7.如权利要求1-6中任一项所述的剂型，其特征在于蔗糖脂肪酸酯具有的HLB值小于或等于3，优选小于或等于2。8.如权利要求1-7中任一项所述的剂型，其特征在于蔗糖脂肪酸酯具有的HLB值大约为1。9.如权利要求1-8中任一项所述的剂型，其特征在于蔗糖脂肪酸酯的熔化范围为50℃-80℃，优选55℃-65℃。10.如权利要求1-9中任一项所述的剂型，其特征在于蔗糖脂肪酸酯对克拉维酸的释放没有影响。11.如权利要求1-10中任一项所述的剂型，其特征在于相对于该剂型的组合物的总重量，蔗糖脂肪酸酯的重量比例为1-50重量％，优选5-30重量％，更优选10-25重量％。12.如权利要求1-11中任一项所述的剂型，其特征在于其含有水溶性和/或水不溶性的填料和/或成核剂作为一种或多种生理学上可接受的辅助物质。13.如权利要求1-12中任一项所述的剂型，其特征在于其含有至少一种选自于乳糖、微晶纤维素、二氧化硅、CaHPO4、高岭土、滑石、-->二氧化钛、甘露醇、pH调节剂，优选柠檬酸、Na2HPO4或抗坏血酸，优选高岭土、CaHPO4和/或二氧化硅的辅助物质作为生理学上可接受的辅助物质。14.如权利要求1-13中任一项所述的剂型，其特征在于相对于该剂型的组合物的总重量，生理学上可接受的辅助物质的重量比例为1-60重量％，优选3-45重量％，更优选5-15重量％。15...

【专利技术属性】
技术研发人员：I齐格勒，J巴托罗梅厄斯，D沙泰基斯，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]