新的缓释口服剂型制造技术

本发明专利技术涉及易溶药学活性物质的新型缓释口服剂型。更具体地讲，本发明专利技术涉及一种缓释口服剂型，当小剂量给药时，这种剂型可提供没有易溶活性物质血浆浓度快速初升的确定的血液浓度分布图。本发明专利技术还涉及所述剂型的制备方法，所述剂型的用途，以及使用所述剂型预防和／或治疗ＣＮＳ紊乱以及相关药物障碍的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及易溶药学活性物质的新缓释口服剂型。更具体地讲，本专利技术涉及一种缓释口服剂型，当小剂量给药时，这种剂型可提供没有易溶活性物质血浆浓度快速初升的确定血液浓度分布图。本专利技术还涉及所述剂型的制备方法，所述剂型用于制备药物的用途，以及使用所述剂型预防和/或治疗CNS紊乱以及相关药物障碍的方法。
技术介绍
新的药物活性物质的开发往往会因这些新活性物质的副作用而受到牵制乃至阻断。有一些副作用可以通过开发适当的药物制剂得到克服。举例来说，这对于那些具有在开始时血浆浓度快速初升，导致早期出现急剧与高峰值血浆浓度的血浆浓度分布图的物质来说是很正确的。这种活性物质的早期的、高峰值血浆浓度可能导致严重的副作用。通过改变血浆浓度分布图以获得更平缓的吸收率可以解决这一问题。另外，活性物质的半衰期短也可能导致在剂量间隔的末端血浆中的活性物质浓度低并且不足。增加剂量可以解决这种低并且不足的血药浓度。但是，众所周知，服用大剂量的活性物质会增加副作用的风险。对于其作用点在脑中的活性物质来说，这特别正确。给以大剂量的兴奋剂药物，例如可能会产生诸如眩晕、恶心、呕吐等副作用。在预防和/或治疗CNS紊乱以及有关的药物障碍中，使用半衰期短和/或血浆浓度快速初升的易溶活性物质可能会因此而受到限制。缓释剂型可用于解决这些问题。缓释口服剂型使得以受控的方式把活性物质递送到血液中从而避免活性物质的血浆浓度急剧初升成为可能。缓释口服剂型的另一个优点是可以以一个单元剂量的形式给以活性物质的指定日剂量，与此同时在长达24小时的期间内仍保持希望的治疗响应。通过这种方式，给药将会更加用户友好。此外，可以将由于对频繁用药引起的不良顺应和在夜里缺少剂量所造成的治疗无效风险减到最低。缓释口服剂型还有可能用于改进例如慢性病的治疗。除此之外，可以同时降低全身性和局部副作用，比如由于活性物质局部浓度高而引起的胃肠刺激。关于新缓释口服剂型的开发已经进行了许多研究。这种研究的结果是产生了复杂的制剂，例如，以不同的量，在不同的层和/或涂层中包含活性物质的完全或部分涂敷的多层片剂。尽管有了所有这些研制开发，但总的来说，缓释口服剂型仍然具有某些缺点。研制对于易溶活性物质来说释放时间可以变化的缓释口服剂型依然是一种挑战。此外，难以使用形成凝胶的聚合物将半衰期短的易溶活性物质配制成缓释口服剂型。另一个问题是生物利用率和/或程度往往受到胃肠道的不同生理条件，比如pH值、酶活性和食物摄入的影响。特别是食物摄入可能在生物利用率和/或程度上产生问题。再一个问题与剂量倾出(dumping)有关，即大量的剂量在短期内释放出来。专利技术概述令人惊奇的是，现在已经发现，本专利技术的药物缓释口服剂型能避免以上问题。本专利技术提供特别适合于易溶活性物质的缓释剂型，其包括易溶活性物质、形成凝胶的聚合物和任选其他赋形剂的均相混合物，其中活性物质在剂型中的量优选较低(＜10％w/w)。该剂型可以是涂敷的或者是未涂敷的。本专利技术的口服剂型在预定的长达24小时的时期内在体内提供确定的活性物质释放分布图，由此还避免活性物质血浆浓度的快速初升。这意味着血浆浓度随着时间的推移波动较小，因此与立即释放的药物剂型相比，因这种波动产生的副作用风险会更小。延长和受控的活性物质血浆浓度使得活性物质每天给药一次或两次成为可能，由此会增加患者的顺应性。本专利技术的缓释口服剂型所提供的活性物质血药浓度分布图中，与通用的立即释放剂型相比，血浆浓度峰值上升缓慢，由此可避免与高峰值血浆浓度相关的副作用。用于本专利技术的活性物质是易溶的药学活性物质，其可以，例如用于预防和/或治疗CNS中的紊乱和相关障碍。本专利技术特别适合于半衰期短和/或血浆浓度快速初升的物质。特定令人感兴趣的是5-羟色胺受体激动剂，部分激动剂或拮抗剂，优选呈游离碱形式的(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺或其药学可接受的盐和/或水合物或其溶剂化物。具体地讲，是(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺酒石酸氢盐。这种酒石酸盐包括任何的光学形式(2R，3S)，(2R，3R)和(2S，3S)。在这些形式中，优选(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺(2R，3R)酒石酸氢盐。最优选的物质是(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐一水合物(J.Of Pharm.And Exp.Ther.，(1997)，283卷，1期，216-225页)，其在25℃下的水中溶解度为70毫克/毫升，血浆清除半衰期t1/2是1.5小时。在活性物质以本专利技术的缓释口服剂型给药之后，如果所述剂量以经口给药方式给以健康的禁食志愿者，则24小时的血浆浓度(C24)应该至少为最大血浆浓度(Cmax)的25％，优选至少40％，当活性物质的给药与食物摄入(高脂肪的标准化早餐)相结合时，24小时的血浆浓度应该至少为最大血浆浓度(Cmax)的13％。Cmax和C24的值是至少11位志愿者的平均值。在本专利技术的缓释口服剂型所提供的活性物质血浆浓度分布图中，与通用的立即释放剂型相比，血浆浓度上升缓慢，由此可避免与高峰值血浆浓度相关的副作用。对于活性物质来说，在以本专利技术的缓释口服剂型给药之后，达到最大血浆浓度的时间(tmax)应该至少为口服所述物质的水溶液后得到的tmax的5倍。该值在计算时取至少35位志愿者的平均值。可用于表示本专利技术缓释口服剂型所提供的活性物质血浆浓度分布图的其他参数是曲线下的面积(AUCinf)，平均滞留时间(MRTinf)和相对生物利用度(Frcl)。活性物质的MRTinf反映出分子在身体内驻留的平均时间。本专利技术缓释口服剂型的MRTinf应该至少为相同物质以水溶液形式以经口方式给药于禁食志愿者时所得MRTinf的3倍。MRTinf优选为5-15小时，最优选10-14小时。水溶液将意指包含活性物质的水溶液。本专利技术涉及可提供在相当程度上不受食物摄入影响的活性物质释放分布图的缓释口服剂型。食物摄入的影响应该使得AUCinf、MRTinf和Ffcl在食物摄入与非食物摄入情况下的比例为0.8-1.3，优选0.8-1.1。另外，本专利技术还涉及缓释口服剂型，这种剂型能在血浆中提供至少24小时的活性物质治疗浓度，并且在使用USP Paddle法在50rpm下测定时，其在pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中的体外溶解分布图中，大约有30-45％的活性物质在5小时之后释放，大约有60-75％在10小时之后释放，大约有85-100％在24小时之后释放。本专利技术的剂型应该包含至少一种形成凝胶的聚合物，其可以选自羟甲基纤维素，羟基丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，聚环氧乙烷和泊洛沙姆。优选，形成凝胶的聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。HPMC的粘度，以20℃下2％(w/w)的水溶液来测定，应该在3000-21000cP之间，优选7500-21000cP，最优选11250-21000cP。这种纤维素中甲氧基的取代度应该为19-30wt％，优选19-28wt％，最优选19-24wt％，羟丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种缓释口服剂型，包括用于预防和／或治疗ＣＮＳ紊乱的活性物质，所述剂型在禁食状态下给药时，２４小时后的血浆浓度至少为最大血浆浓度的２５％，在与食物一起给药时，其２４小时后的血浆浓度至少为最大血浆浓度的１３％。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：K埃尔斯特伦，U谢尔贝里，H尼奎斯特，A林贝里，A施韦霍菲，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]