加巴喷丁的缓释口服剂型制造技术

本发明专利技术涉及加巴喷丁和至少一种速率控制聚合物的缓释口服剂型，以及制备缓释口服剂型的方法，及其制备方法。缓释片剂包括加巴喷丁或其药学上可接受的盐或水合物和至少一种速率控制聚合物，这种片剂能在长达约１２小时的时间内提供加巴喷丁的治疗有效的血浆浓度。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及加巴喷丁和至少一种速率控制聚合物的缓释口服剂型，以及制备缓释口服剂型的方法。
技术介绍
加巴喷丁(1-(氨甲基)环己烷乙酸)是有效治疗癫痫的γ-氨基酸类似物。加巴喷丁用于辅助治疗癫痫成人患者的伴有和不伴有继发性泛化的部分发作。加巴喷丁在一些国家中也已经被批准用于治疗神经痛。一些癫痫患者需要在其整个生命周期中服药，而其他患者只需要在一段有限时期内服药。每隔一定时间服药的重要性是众所周知的。但同样众所周知的是，并非所有患者都能记住在每天的相同时间服用适当剂量。因此，多剂量方案不仅不方便而且还会降低患者的顺从性。加巴喷丁具有比较短的半衰期(即5-7小时)，这会导致药物的血浆浓度产生明显波动。必需频繁给药以保持相当稳定的血浆浓度。加巴喷丁的有效剂量是900到1800毫克/天，是以均分剂量给予的。片剂或胶囊等加巴喷丁传统剂型是每天服用三次。这种治疗模式导致给药后血液中高的药物浓度，继之以由于药物分布、代谢和排泄，药物浓度迅速降低。最低和最高血浆浓度的差别大是与传统剂型有关的主要缺点。已确定加巴喷丁通常从上部肠道吸收，即其吸收窗狭窄，且是通过大的中性氨基酸(LNAA)转运子的主动转运而吸收的。转运子位于上部小肠中，具有限的转运能力，在高药物浓度会变得饱和。因此，加巴喷丁的血浆浓度不与剂量成正比，较高剂量不产生比例较高的血浆浓度。由于负责吸收加巴喷丁的LNAA转运子只存在于肠道的上部区域，应当将用于提供加巴喷丁的剂型设计成在胃中以一定速率释放加巴喷丁，使肠段中达到最大的药物量。传统剂型在短时间内在胃中释放大部分加巴喷丁，因此很可能药物不完全地从肠道的上部区域吸收。设计的缓释剂型通常在整个胃肠道(GI)中在延长的时间内释放药物。在这些情况下，由于含有药物的缓释剂型很有可能越过特定吸收部位，同时仍包含相当部分的药物，所以具有吸收窗狭窄的药物倾向于表现出差的吸收。这会导致药物的低于治疗的血液浓度，药物作用很快终止，因此无效治疗患者的病症。美国专利5955103公开了一种用于缓释抗癫痫药物的渗透剂型。该剂型包括外壁和与外壁接触的内膜。在该剂型中有两个层，一是可膨胀的聚合物层，一是与该可膨胀的聚合物层接触的药物层。在外壁和内膜中有一个出口孔，从中能释放出药物。外壁保持剂型的整体性，并保护内膜和内封层免受胃肠道(GI)中易变的pH环境。一旦在胃内，水渗入剂型，可膨胀的聚合物层吸水并溶胀，从而通过出口孔将药物推至剂型的外部。配制这种渗透剂型的方法需要许多步骤且昂贵。在服药之后和药物从这些剂型中释放之前有一滞后时间。而且，剂型接触胃肠道中的食物后会破裂，可能发生剂量倾卸的情况。专利技术概述本专利技术一方面提供了一种缓释片剂，其中包括加巴喷丁或其药学上可接受的盐或水合物和至少一种速率控制聚合物。该片剂能在长达约12小时的期间内提供加巴喷丁的治疗有效的血浆浓度。缓释片剂的实施例包括以下一种或多种特征。例如，用USP II型溶解仪器以50转数/分，37℃±0.5℃的温度，在900毫升0.06N盐酸中测量时，该片剂可显示以下的体外溶出度分布最多大约50％的药物在1小时内释放，最多大约65％的药物在2小时内释放，和最多大约85％的药物在4小时内释放。在禁食条件和相似累积日剂量情况下，每天服用两次该片剂与每天服用三次含加巴喷丁的片剂或胶囊，可提供类似的生物利用率。片剂中存在的加巴喷丁约100毫克到约1200毫克(按片剂的重量计)。片剂中存在的速率控制聚合物约5％到约80％(按片剂的重量计)，较优选约5％到约70％(按片剂的重量计)，更优选约5％到约60％(按片剂的重量计)。速率控制聚合物可以是一种或多种选自下列的物质聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素聚合物，乙酸乙烯酯共聚物，藻酸盐，黄原胶，瓜尔胶，淀粉和淀粉基聚合物，聚环氧乙烷，甲基丙烯酸共聚物，马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物，乙基纤维素，乙酸纤维素，甲基丙烯酸酯，丙烯酸聚合物和共聚物，高分子量聚乙烯醇和蜡。速率控制聚合物可以是纤维素聚合物，纤维素聚合物可以是羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，和甲基纤维素的一种或多种。纤维素聚合物可以是羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素可以具有大约100厘泊到大约100000厘泊的粘度，更优选大约4000厘泊到大约15000厘泊的粘度。纤维素聚合物可以是羟丙基纤维素，具有大约7厘泊到大约30000厘泊的粘度，更优选大约4000厘泊到大约15000厘泊。缓释片剂可以进一步包括一种或多种赋形剂，该赋形剂可以是稀释剂，润滑剂，助流剂，粘合剂，和稳定剂的一种或多种。稀释剂可以是粉末状糖，磷酸钙，硫酸钙，微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇，高岭土，干淀粉，和山梨糖醇的一种或多种。润滑剂可以是滑石，硬脂酸，植物油，硬脂酸钙，硬脂酸锌，和硬脂酸镁的一种或多种。助流剂可以是滑石，二氧化硅，和玉米淀粉的一种或多种。粘合剂可以是聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，黄原胶，瓜尔胶，纤维素胶，羧甲基纤维素，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，明胶，淀粉，和预胶凝淀粉的一种或多种。稳定剂可以是泊洛沙姆。缓释片剂能在胃中释放加巴喷丁。片剂通过扩散和侵蚀的组合作用释放加巴喷丁。速率控制聚合物在接触具有胃液性质的液体之后可溶胀形成聚合基质。另一方面，本专利技术提供了制备加巴喷丁的缓释片剂的方法。该方法包括用一种或两种水和粘合剂溶液对含有加巴喷丁或其药学上可接受的盐或水合物和至少一种速率控制聚合物的混合物进行制粒；将颗粒压制成片剂。该片剂能在长达约12小时的时间内提供加巴喷丁的治疗有效的血浆浓度。该方法的实施例可包括以下一种或多种特征。例如，用USP II型溶解仪器以50转数/分，37℃±0.5℃的温度，在900毫升0.06N盐酸中测量时，该片剂可显示以下的体外溶出度分布最多大约50％的药物在1小时内释放，最多大约65％的药物在2小时内释放，和最多大约85％的药物在4小时内释放。在禁食条件和相似累积日剂量情况下，每天服用两次该片剂与每天服用三次含加巴喷丁的片剂或胶囊，可提供类似的生物利用率。片剂中存在的速率控制聚合物约5％到约80％(按片剂的重量计)，更优选约5％到约60％(按片剂的重量计)。速率控制聚合物可以是聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素聚合物，乙酸乙烯酯共聚物，藻酸盐，黄原胶，瓜尔胶，淀粉和淀粉基聚合物，聚环氧乙烷，甲基丙烯酸共聚物，马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物，乙基纤维素，乙酸纤维素，甲基丙烯酸酯，丙烯酸聚合物和共聚物，高分子量聚乙烯醇，和蜡的一种或多种。速率控制聚合物可以是纤维素聚合物，纤维素聚合物可以是羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，和甲基纤维素的一种或多种。纤维素聚合物可以是羟丙基甲基纤维素，具有大约100厘泊到大约100000厘泊的粘度，更优选大约4000厘泊到大约15000厘泊的粘度。纤维素聚合物可以是羟丙基纤维素，具有大约7厘泊到大约30000厘泊的粘度，更优选大约4000厘泊到大约15000厘泊的粘度。混合物可以进一步包括一种或多种稀释剂，润滑剂，助流剂，粘合剂，和稳定剂。稀释剂可以是粉末状糖，磷酸钙，硫酸钙，微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇，高岭土，干淀粉，和山梨糖醇的一种或多种。润滑剂可以是滑石，硬脂酸，植物油，硬脂酸钙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种缓释片剂，包含：加巴喷丁或其药物学上接受的盐或水合物；和至少一种速率控制聚合物；其特征在于该片剂在长达约１２小时的时间内提供加巴喷丁治疗有效的血浆浓度。

【技术特征摘要】
IN 2002-6-7 616/DEL/20021.一种缓释片剂，包含加巴喷丁或其药物学上接受的盐或水合物；和至少一种速率控制聚合物；其特征在于该片剂在长达约12小时的时间内提供加巴喷丁治疗有效的血浆浓度。2.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于用USP II型溶解仪器以50转数/分，37℃±0.5℃的温度，在900毫升0.06N盐酸中测量时，该片剂显示以下体外溶出度分布最多约50％的药物在1小时内释放，最多约65％的药物在2小时内释放，和最多约85％的药物在4小时内释放。3.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于在禁食条件和相似累积日剂量的情况下，每天服用该片剂两次与每天服用含加巴喷丁的片剂或胶囊三次能提供类似的生物利用率。4.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于按片剂的重量计，包含约100毫克到约1200毫克加巴喷丁。5.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于速率控制聚合物量为片剂重量的约5％到约80％。6.如权利要求5所述的缓释片剂，其特征在于速率控制聚合物量为片剂重量的约5％到约70％。7.如权利要求6所述的缓释片剂，其特征在于速率控制聚合物量为片剂重量的约5％到约60％。8.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于速率控制聚合物包括选自下列的一种或多种物质聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素聚合物，乙酸乙烯酯共聚物，藻酸盐，黄原胶，瓜尔胶，淀粉和淀粉基聚合物，聚环氧乙烷，甲基丙烯酸共聚物，马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物，乙基纤维素，乙酸纤维素，甲基丙烯酸酯类，丙烯酸聚合物和共聚物，高分子量聚乙烯醇和蜡。9.如权利要求8所述的缓释片剂，其特征在于速率控制聚合物包括纤维素聚合物。10.如权利要求9所述的缓释片剂，其特征在于纤维素聚合物包括一种或多种选自下列的物质羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素和甲基纤维素。11.如权利要求10所述的缓释片剂，其特征在于纤维素聚合物包括羟丙基甲基纤维素。12.如权利要求11所述的缓释片剂，其特征在于羟丙基甲基纤维素具有大约100厘泊到大约100000厘泊的粘度。13.如权利要求12所述的缓释片剂，其特征在于羟丙基甲基纤维素具有大约4000厘泊到大约15000厘泊的粘度。14.如权利要求10所述的缓释片剂，其特征在于纤维素聚合物包括羟丙基纤维素。15.如权利要求14所述的缓释片剂，其特征在于羟丙基纤维素具有大约7厘泊到大约30000厘泊的粘度。16.如权利要求15所述的缓释片剂，其特征在于羟丙基纤维素具有大约4000厘泊到大约15000厘泊的粘度。17.如权利要求10所述的缓释片剂，其特征在于纤维素聚合物包括羟乙基纤维素。18.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于进一步包括一种或多种赋形剂，赋形剂包括稀释剂，润滑剂，助流剂，粘合剂，和稳定剂中的一种或多种。19.如权利要求18所述的缓释片剂，其特征在于稀释剂包括一种或多种选自下列的物质粉末状糖，磷酸钙，硫酸钙，微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇，高岭土，干淀粉和山梨糖醇。20.如权利要求18所述的缓释片剂，其特征在于润滑剂包括一种或多种选自下列的物质滑石，硬脂酸，植物油，硬脂酸钙，硬脂酸锌和硬脂酸镁。21.如权利要求18所述的缓释片剂，其特征在于助流剂包括一种或多种选自下列的物质滑石，二氧化硅和玉米淀粉。22.如权利要求18所述的缓释片剂，其特征在于粘合剂包括一种或多种选自下列的物质聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物，黄原胶，瓜尔胶，纤维素胶，羧甲基纤维素，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，明胶，淀粉和预胶凝淀粉。23.如权利要求18所述的缓释片剂，其特征在于稳定剂是泊洛沙姆。24.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于该片剂在胃中释放加巴喷丁。25.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于该片剂能通过扩散和侵蚀的组合作用释放加巴喷丁。26.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于速率控制聚合物在接触具有胃液性质的液体时会溶胀形成聚合基质。27.一种制备加巴喷丁的缓释片剂的方法，该方法包括用水或粘合剂溶液或两者，对包括加巴喷丁或其药学上可接受的盐或水合物和至少一种速率控制聚合物的混合物进行制粒；和将颗粒压制成片剂，其特征在于该片剂在最多约12小时的时间内提供加巴喷丁的治疗有效的血浆浓度。28.如权利要求27所述的方法，其特征在于用USP II型溶解仪器以50转数/分，37...

【专利技术属性】
技术研发人员：M查拉，RS拉古凡石，A兰帕尔，
申请(专利权)人：兰贝克赛实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]