苯基烷氧基-苯基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及某些式Ⅰ的苯基烷氧基－苯基衍生物和类似物，涉及制备这些化合物的方法，这些化合物可用于与胰岛素抗性有关的临床疾病中，涉及它们的治疗应用的方法和含有它们的药用组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及某些式I的苯基烷氧基-苯基衍生物和类似物，涉及制备这些化合物的方法，这些化合物可用于与胰岛素抗性有关的临床疾病中，涉及它们的治疗应用的方法和含有它们的药用组合物。
技术介绍
胰岛素抗性，定义为发生在许多患有或未患有糖尿病个体中的、在整个身体或单一组织如骨骼肌、心肌、脂肪和肝脏中对胰岛素作用的敏感性的降低。胰岛素抗性综合征IRS指一组临床表现，包括胰岛素抗性，伴随有血胰岛素过多、可能的II型糖尿病、动脉高血压、向心性(内脏的)肥胖、表现为脂蛋白水平紊乱的不良脂血症(dyslipidemia)，其典型特征为VLDL(极低密度脂蛋白)浓度升高和HDL(高密度脂蛋白)浓度降低、小的致密LDL(低密度脂蛋白)颗粒的存在以及纤维蛋白溶解作用降低。最新的流行病学研究证实，具有胰岛素抗性的个体存在着极大增加的心血管疾病发病率和死亡率、特别是罹患心肌梗塞和中风的危险性。在非-胰岛素依赖性糖尿病中，与动脉粥样硬化相关疾病引起的死亡占全部死亡的最高可达80％。在临床医学中，目前对需要增加IRS中的胰岛素敏感性并由此改善血脂蛋白异常的认识仅限于认为所述血脂蛋白异常可以导致动脉粥样硬化的加速发展。此外，目前仍没有可以利用的、足以改善与IRS有关的代谢性疾病的药物疗法。迄今为止，II型糖尿病的治疗还集中在对与该病有关的碳水化合物代谢失控的改善上。通过促分泌素如磺酰脲刺激内源性胰岛素分泌以及(如果必要)给予外源性胰岛素是使血糖水平正常所经常使用的方法，但这将进一步增加胰岛素抗性(如果有的话)且不能改善IRS的其它临床症状，也不能降低心血管疾病的发病率和死亡率。此外，这样的治疗还涉及与低血糖有关的并发症的严重危险性。其它的治疗方法集中在葡萄糖的代谢或吸收的异常上，包括双胍类如二甲双胍，或葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖。尽管这些药物在某种程度上是有效的，但它们受到限制的临床效果与其副作用有关。一种新的治疗方法涉及胰岛素敏化剂如噻唑烷二酮的使用，所述噻唑烷二酮至少通过对核受体的激动作用而部分介导它们的作用。环格列酮为此类药物的原型。在IRS的动物模型中，这些化合物似乎通过改善胰岛素敏感性来改善胰岛素抗性和有关的高甘油三酯血症和高胰岛素血症以及糖尿病中的高血糖，胰岛素的敏感性是通过主要在脂肪细胞中对脂质转运和加工的作用来改善的，其结果是增强了在骨骼肌、肝和脂肪组织中胰岛素的作用。据报道，由于不能接受的毒性或者因为显示出的不充分的效果，环格列酮以及随后所述的噻唑烷二酮在临床应用方面的开发已经中止。因此，存在着对具有胰岛素敏化特性的、新的和更好的化合物的需求。同时待审的PCT申请SE00/02383公开了式(I)的化合物在治疗与胰岛素抗性相关疾病方面的用途 还公开了这种化合物的立体异构体和光学异构体和外消旋物以及药学上可接受的盐、前药、溶剂合物和晶型，在该式中A位于邻位、间位或对位并代表 或 其中当X为0时R为氰基，当X为1时R为-BRa或SCORa，其中B为O、S、SO或SO2，其中Ra代表氢、烷基、芳基或烷基芳基并且其中的烷基、芳基或烷基芳基任选被Rb取代一次或多次，其中Rb代表烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NRcRc、＝O、卤素、-OH、SH、-O烷基、O-芳基、-O烷基芳基、-CORc、-SRd、-SORd、或-SO2Rd，其中Rc代表氢、烷基、芳基或烷基芳基，Rd代表烷基、芳基或烷基芳基；-BB1Ra，其中当B为S、SO或SO2时B1为O，或当B为O时B1为S、SO或SO2，并且其中B和Ra与上面的定义相同；或者R为NRaRa，其中各Ra相同或不同并且Ra与上面的定义相同；R2代表烷基、卤素、芳基、烷基芳基、链烯基、炔基、硝基或氰基，并且其中所述烷基、芳基、链烯基、烷基芳基和炔基任选被Rb取代，其中Rb与上面的定义相同；-BRa，其中B和Ra与上面的定义相同；-SO2NRaRf，其中Rf代表氢、烷基、酰基、芳基或烷基芳基，并且Ra与上面的定义相同；-SO2ORa，其中Ra与上面的定义相同；-OCONRfRa，其中Rf和Ra与上面定义相同；-NRcCOORd，其中Rc和Rd与上面的定义相同；-NRcCORa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；-CONRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd与上面的定义相同；-NRcCONRaRk，其中Ra和Rc与上面的定义相同，Rk代表氢、烷基、芳基或烷基芳基；或者R2为-NRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；R1、R3和R4相同或不同，各代表氢、烷基、芳基、链烯基、炔基、氰基、卤素或烷基芳基，其中烷基、芳基、链烯基或炔基任选被Rb取代；n为一个1到6的整数；X为一个0或1的整数；m为一个1到6的整数；D位于邻位、间位或对位，并且代表烷基、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、-CN和NO2，其中所述烷基、芳基或烷基芳基任选被Rb取代；-NRcCOORa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；-NRcCORa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；-NRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd与上面的定义相同；-NRcCONRkRc，其中Ra、Rc和Rk与上面的定义相同；-NRcCSNRaRk，其中Ra、Rc和Rk与上面的定义相同；-ORa，其中Ra与上面的定义相同；-OSO2Rd，其中Rd与上面的定义相同；-SO2Rd，其中Rd与上面的定义相同；-SORd，其中Rd与上面的定义相同；-SRc，其中Rc与上面的定义相同；-SO2NRaRf，其中Rf和Ra与上面的定义相同；-SO2ORa，其中Ra与上面的定义相同；-CONRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；-OCONRfRa，其中Rf和Ra与上面的定义相同；D′位于邻位、间位或对位，并代表氢、烷基、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、-CN、-NO2；-NRfRb，其中Rf和Rb与上面的定义相同；-ORf，其中Rf与上面的定义相同；-OSO2Rd，其中Rd与上面的定义相同；D″位于邻位、间位或对位，并代表氢、烷基、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、-CN、-NO2；-NRfRb，其中Rf和Rb与上面的定义相同；-ORf，其中Rf与上面的定义相同；-OSO2Rd，其中Rd与上面的定义相同。本申请书不要求在该申请书中所公开的化合物的权益。专利技术详述本专利技术涉及通式(I)的化合物 和其立体异构体和光学异构体和外消旋物以及药学上可接受的盐、前药、溶剂合物和晶型，在式中A位于邻位、间位或对位并且表示 或 其中当x为0时R为氰基，当x为1时R为-BRa、OCORa或SCORa，其中B为O、S、SO或SO2，其中Ra代表氢、烷基、芳基、烷基芳氧基或烷基芳基并且其中的烷基、芳基或烷基芳基任选被Rb取代一次或多次，其中Rb代表烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NRcRc、＝O、卤素、-OH、-SH、-O烷基、-O芳基、-O烷基芳基、-CORc、-SRd、-SORd或-SO2Rd(优选Rb选自烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NH2、＝O、卤素和-OH)，其中Rc代表氢、烷基、芳基或烷基芳基，Rd代表烷基、芳基或烷基芳基；-BB1Ra，其中当B为S、SO或SO2时B1为O，或当B为O时B1为S、SO或SO2，并且其中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）的化合物：　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　和其立体异构体和光学异构体和外消旋物以及药学上可接受的盐、前药、溶剂合物和晶型，在式中Ａ位于邻位、间位或对位并且表示：　　　　＊＊＊或＊＊＊　　　　其中当Ｘ为０时Ｒ为氰基，当Ｘ为１时Ｒ为：　　　　－ＢＲ↑［ａ］、ＯＣＯＲ↑［ａ］或ＳＣＯＲ↑［ａ］，其中Ｂ为Ｏ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］，其中Ｒ↑［ａ］代表氢、烷基、芳基、烷基芳氧基或烷基芳基并且其中的烷基、芳基或烷基芳基任选被Ｒ↑［ｂ］取代一次或多次，其中Ｒ↑［ｂ］代表烷基、芳基、烷基芳基、氰基、－ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｃ］、＝Ｏ、卤素、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｏ烷基、－Ｏ芳基、－Ｏ烷基芳基、－ＣＯＲ↑［ｃ］、－ＳＲ↑［ｄ］、－ＳＯＲ↑［ｄ］或－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｄ］（优选Ｒ↑［ｂ］选自烷基、芳基、烷基芳基、氰基、－ＮＨ↓［２］、＝Ｏ、卤素和－ＯＨ），其中Ｒ↑［ｃ］代表氢、烷基、芳基或烷基芳基，Ｒ↑［ｄ］代表烷基、芳基或烷基芳基；　　　　－ＢＢ↑［１］Ｒ↑［ａ］，其中当Ｂ为Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］时Ｂ↑［１］为Ｏ，或当Ｂ为Ｏ时Ｂ↑［１］为Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］，并且其中Ｂ和Ｒ↑［ａ］与上面的定义相同；　　　　或者Ｒ为－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ａ］，其中各Ｒ↑［ａ］相同或不同并且Ｒ↑［ａ］与上面的定义相同；　　　　Ｒ↑［２］代表：　　　　烷基、卤素、芳基、烷基芳基、链烯基、炔基、硝基或氰基，并且其中所述烷基、芳基、链烯基、烷基芳基和炔基任选被Ｒ↑［ｂ］取代，其中Ｒ↑［ｂ］与上面的定义相同；　　　　－ＢＲ↑［ａ］，其中Ｂ和Ｒ↑［ａ］与上面的定义相同；　　　　－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｆ］，其中Ｒ↑［ｆ］代表氢、烷基、酰基、芳基或烷基芳基，并且Ｒ↑［ａ］与上面的定义相同；　　　　－ＳＯ↓［２］ＯＲ↑［ａ］，其中Ｒ↑［ａ］与上面的定义相同；　　　　－ＯＣＯＮＲ↑［ｆ］Ｒ↑［ａ］，其中Ｒ↑［ｆ］和Ｒ↑［ａ］与上面定义相同；　　　　－ＮＲ↑［ｃ］ＣＯＯＲ↑［ｄ］，其中Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］与上面的定义相同；　　　　－ＮＲ↑［ｃ］ＣＯＲ↑［ａ］，其中Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ａ］与上面的定义相同；　　　　－ＣＯＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ａ］，其中Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ａ］与上面的定义相同；　　　　－ＮＲ↑［ｃ］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｄ］，其中Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］与上面的定义相同；　　　　－ＮＲ↑［ｃ］ＣＯＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｋ］，其中Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｃ］与上面的...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J费格尔哈格，L李，EL林斯特德特阿尔斯特马，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]