本发明专利技术提供了一种用于顺式－1－{2－[4－(6－甲氧基－2－苯基－1，2，3，4，－四氢化萘－1－基)苯氧基]乙基}吡咯烷的改进的制备方法，该化合物是制备用于治疗骨质疏松症的(－)顺式－6－苯基－5－[4－(2－吡咯烷－1－基－乙氧基)－苯基]－5，6，7，8－四氢化萘－2－酚的中间体。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
用于制备顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的中间体本专利技术是申请号为00108576.X、申请日为2000年5月18日、专利技术名称为“顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的制备方法”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术提供了一种用于顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4，-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的改进的制备方法，所制备的该化合物是用于制备治疗骨质疏松症的(-)顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚的中间体。
技术介绍
美国专利5,552,241中描述了(-)顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚的制备方法，将该文献引入本文作为参考。这种化合物是雌激素激动剂且用于治疗由雌激素缺乏所导致的疾病。美国专利5,552,241中还描述了通过使萘氧啶氢化而合成顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的方法。Lednicer等在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)12，881(1969)中描述了下列结构的雌其中R2是苯基或环戊基且R3是H、或--CH2CHOHCH2OH。-->Benze等(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)10，138(1967))制备了一系列四氢化萘类化合物以用来实现对雌激素的、抗生育和血胆固醇过少的活性的区分。这些结构是下列通式的：其中R1是H或OCH3；R2是H、OH、OCH3、OPO(OC2H5)2、OCH2CH2N(C2H5)2、OCH2COOH或OCH(CH3)COOH。美国专利3,234,090涉及了具有雌激素的和抗真菌特性的下列通式的化合物、其盐、其N-氧化物、其N-氧化物的盐或其季铵化合物以及这类化合物的制备方法：其中Ph是1，2-亚苯基；Ar是被叔氨基-低级烷基-氧基所取代的单环的碳环芳基，其中叔氨基通过至少两个碳原子与氧隔开；R是氢、脂族基、碳环芳基、碳环芳基脂族基、杂环芳基或杂环芳基脂族基；通式-(CnH2n-2)-代表具有三个至五个碳原子并携带基团Ar和R的非支链的亚烷基。美国专利3,277,106涉及了具有雌激素的、血胆固醇过少和抗生育作用的碱性醚类，它们是下列通式的化合物、其盐、其N-氧化物、其N-氧化物的盐或其季铵化合物：-->其中Ph是1，2-亚苯基；Ar是被至少一个氨基-低级烷基-氧基所取代的单环芳基，其中氮原子通过至少两个碳原子与氧原子隔开；R是芳基；且-(CnH2n-2)-部分代表与Ph一起形成六或七节环的低级亚烷基，其环碳原子中的两个携带基团Ar和R。Lednicer等在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)10，78(1967)和美国专利3,274,213中涉及了下列通式的化合物：其中R1和R2选自由低级烷基和可彼此连接形成5-7节饱和杂环基的低级烷基组成的组。参考文献：1.Kanapure，S.P.；Das，K.G.；Bhawal，B.M.，《合成通讯》(Synth.Comm.)1984，14，1205-1211。2.Lexa，D.；Saveant，J.M.；Zickler，J.，《美国化学协会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)1977，99，2786-2790。3.Chan，T.H.；Brook，M.A.；Chaly，T.，《合成》(Synthesis)1983，203-205。4.Gedye，R.；Smith，F.；Westaway，K.；Ali，H.；Baldisera，L.；Laberge，L.；Rousell，J.《四面体通讯》(Tet.Lett.)1986，27，279-282。5.McMurry，J.E.；Kees，K.L.，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1977，42，2655-2656。-->
技术实现思路
本专利技术提供了用于制备(-)顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚的中间体化合物。这些化合物包括：3-(2-溴-5-甲氧基-苯基)1-苯基-丙-1-酮；2-[2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-[1，3]二氧戊环；3-[2-(4-苄氧基-苯甲酰基)-5-甲氧基-苯基]-1-苯基-丙-1-酮；和4-(4-苄氧基-苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1，2-二氢化萘；以及(4-苄氧基-苯基)-{4-甲氧基-2-[2-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙基]-苯基}-甲酮。本专利技术还提供了制备顺式-1-{4-[6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4，-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的方法，该方法包括下列步骤：1)使2-溴-5-甲氧基-甲苯溴化而产生1-溴-2-溴甲基-4-甲氧基苯；2)将步骤1的产物用于使苯甲酰乙酸乙酯烷基化，随后脱羧而产生3-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-苯基-丙-1-酮；3)使步骤2的产物与乙二醇反应而产生2-[2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-乙基]-2-苯基)-乙基]-2-苯基-[1，3]二氧戊环；4)将步骤3的产物用正丁基锂进行金属-卤素互变并与4-苄氧基苄腈反应而产生2-[2-(2-(4-苄氧基苯甲酰基)-5-甲氧基苯基)-乙基]-2-苯基-[1，3]二氧戊环，将它进行1，3-二氧戊环的酸水解以产生3-[2-(4-苄氧基-苯甲酰基)-5-甲氧基苯基]-1-苯基-丙-1-酮；5)将步骤4的产物用氯化钛(III)与锌铜偶处理而产生4-(4-苄氧基苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1，2-二氢化萘；6)将步骤5的产物氢化并用三苯膦、DEAD和1-(2-羟乙基)吡咯烷处理以产生1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)-乙基}-吡咯烷。本专利技术还提供了一种使或与-->反应而产生的方法，其中R是被保护的苯酚或该方法包括使2-[2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-[1，3]二氧戊环与丁基锂反应、随后与或反应的步骤。专利技术详述本专利技术提供了如下所示的顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4，-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的新型合成方法。本说明书中所用的缩略语如下所定义：NBS N-溴琥珀酰亚胺AIBN 2，2’-偶氮二异丁腈TMSCl 三甲基氯硅烷THF 四氢呋喃PPTS 吡啶对甲苯磺酸盐DEAD 偶氮二羧酸二乙酯DME 二甲氧基乙烷术语“被保护苯酚”包括被烷氧基、硝基或卤素以及其它可接受-->的醇保护基所取代的任选的苄氧基。顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的合成-->合成步骤由溴化12-溴-5-甲氧基-甲苯而产生苄基溴1-溴-2-溴甲基-4-甲氧基-苯开始。通过用所述的苄基溴使苯甲酰基乙酸乙酯2烷基化、随后脱羧而产生酮3-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物，它是3-[2-(4-苄氧基-苯甲酰基)-5-甲氧基-苯基]-1-苯基-丙-1-酮。
【技术特征摘要】
1999.05.24 US 60/135,5781.一种化合物，它是3-[2-(4-苄氧基-苯甲酰基)-5-...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵国锋，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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