本发明专利技术公开了一种右美沙芬的杂质3‑甲氧基‑17‑甲基吗啡喃‑10‑酮对映异构体的合成方法，包括如下步骤：将3‑甲氧基吗啡喃对映异构体乙酰化得到3‑甲氧基‑17‑乙酰基吗啡喃对映异构体；然后氧化处理得到3‑甲氧基‑17‑乙酰基吗啡喃‑10‑酮对映异构体；再脱去乙酰基得到3‑甲氧基吗啡喃‑10‑酮对映异构体；最后甲基化处理得到产品3‑甲氧基‑17‑甲基吗啡喃‑10‑酮对映异构体。本发明专利技术合成右美沙芬的杂质3‑甲氧基‑17‑甲基吗啡喃‑10‑酮对映异构体(DXM‑C)的方法，合成路线合理，原料便宜易得，操作简单易行，制备的产品纯度和收率较高，适用于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学合成领域，尤其涉及一种右美沙芬的杂质3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-10-酮对映异构体的合成方法。
技术介绍
右美沙芬(DXM)是一种强力中枢性镇咳药，镇咳强度与可待因相当,长期服用或高剂量均不产生耐药性和成瘾性。在临床应用中日益受到重视和欢迎，成为世界上应用最广泛、数量最多的一种镇咳药。目前面对国内外市场的严峻挑战，提高国产右美沙芬质量是提高其竞争力的一个重要手段。而提高药品质量的一个重要标准就是提高纯度，按照欧洲药典DXM杂质种类及含量的要求，需要对DXM中的一个杂质3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-10-酮对映异构体(DXM-C)进行检测。EuropeanPharmacopoeia8.0版在Page2025-2026页中提及DXM的杂质3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-10-酮对映异构体(DXM-C)的化学结构，但目前尚未有文献报道DXM-C的合成方法。因此，有必要给出一种3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-10-酮对映异构体的合成方法，从而获得用于DXM质量检测的杂质对照品，以控制DXM的质量，促进其外贸进口。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种右美沙芬的杂质3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-10-酮对映异构体的合成方法。本专利技术是通过以下技术方案实现的：一种右美沙芬的杂质3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-10-酮对映异构体的合成方法，包括如下步骤：S1.将3-甲氧基吗啡喃对映异构体与乙酰化试剂混合，在芳香烃类溶剂中反应得到3-甲氧基-17-乙酰基吗啡喃对映异构体；其反应方程式如下：S2.将S1产物与氧化剂混合，在卤代烃类溶剂中反应，得到3-甲氧基-17-乙酰基吗啡喃-10-酮对映异构体；其反应方程式如下：S3.将S2产物与无机碱在醇类溶剂或醇类溶剂与水的混合溶剂中反应，脱去乙酰基，得到3-甲氧基吗啡喃-10-酮对映异构体；其反应方程式如下：S4.将S3产物与硫酸二甲酯混合在有机溶剂中反应，得到产品3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-10-酮对映异构体；其反应方程式如下：优选地，所述步骤S1中的乙酰化试剂为乙酰氯、醋酐、乙酸乙酯或乙酸甲酯；所述步骤S1中的芳香烃类溶剂为苯、甲苯或二甲苯。优选地，所述步骤S2中的氧化剂为高锰酸钾、双氧水、重铬酸钾或三氧化铬。优选地，所述步骤S2中的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷、1，2-二氯乙烷或氯苯。优选地，所述步骤S3中的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钙、氢氧化锂中的一种或多种；所述步骤S3中的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。优选地，所述步骤S4中的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、甲苯或二甲苯中的一种或多种。进一步地，所述步骤S1具体包括如下步骤：S101.将3-甲氧基吗啡喃对映异构体与乙酰化试剂按照1：1-1.5的摩尔比加入芳香烃类溶剂中，升温到回流，反应1.5-2.5h后降温至室温；S102.向S101产物中加入摩尔比为35-38:1的水和无机碱，室温下搅拌10-20min后静置分层，去除水层，保留有机层；S103.用水洗涤S102产物，然后减压浓缩得到油状3-甲氧基-17-乙酰基吗啡喃对映异构体。进一步地，所述步骤S2具体包括如下步骤：S201.将摩尔比为1：2-3：165-168的3-甲氧基-17-乙酰基吗啡喃对映异构体、无水硫酸镁和水加入卤代烃溶剂中，不断搅拌下升温至30-40℃；S202.将氧化剂少量多次的加入S201的产物中，所述3-甲氧基-17-乙酰基吗啡喃对映异构体与所述氧化剂的摩尔比为1：1.5-1.8，保温反应9-11h；S203.将S202产物过滤后洗涤滤饼，减压浓缩得到固体产物；S204.在S203产物中加入醇类溶剂，升温到回流，然后冷却结晶，过滤后烘干得到3-甲氧基-17-乙酰基吗啡喃-10-酮对映异构体。进一步地，所述步骤S3具体包括如下步骤：S301.将摩尔比为1：10-12的3-甲氧基-17-乙酰基吗啡喃-10-酮对映异构体和无机碱加入醇类溶剂或醇类溶剂与水的混合溶剂中，升温到回流，反应22-25h后降温到室温；S302.向S301产物中加入质量比为1:1的水和有机溶剂，搅拌后分层，去除水层，保留有机层，减压浓缩得到3-甲氧基吗啡喃-10-酮对映异构体。进一步地，所述步骤S4具体包括如下步骤：S401.将摩尔比为1：1.0-1.5的3-甲氧基吗啡喃-10-酮对映异构体和硫酸二甲酯加入有机溶剂中，升温到回流，反应1.5-2.5h后降至室温；S402.向S401产物中加入摩尔比为21.5-22.5:1的水和无机碱，搅拌后分层，去除水层，保留有机层；S403.将S402产物浓缩后加入质量比为1:1的有机溶剂和水，升温回流后冷却结晶，过滤烘干得到产品3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-10-酮对映异构体。本专利技术的有益效果是：(1)本专利技术合成的右美沙芬的杂质3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-10-酮对映异构体(DXM-C)，可用作右美沙芬质量检测的杂质对照品，以控制右美沙芬的质量；(2)本专利技术合成右美沙芬的杂质3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-10-酮对映异构体(DXM-C)的方法，合成路线合理，原料便宜易得，操作简单易行，适用于工业化生产；(3)本专利技术合成右美沙芬的杂质3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-10-酮对映异构体(DXM-C)的方法，制备的产品纯度和收率较高。具体实施方式实施例1本实施例公开了一种右美沙芬的杂质3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-10-酮对映异构体的合成方法，包括如下步骤：S1.将10g3-甲氧基吗啡喃对映异构体与4.8g醋酐加入50g甲苯溶剂中，升温到回流，反应2h后降温至室温；向混合溶液中加入50g水和3g氢氧化钠，室温下搅拌15min后静置分层，去除水层，保留甲苯层；用20g水洗涤甲苯层产物，然后减压浓缩得到油状3-甲氧基-17-乙酰基吗啡喃对映异构体，收率99％，纯度98％；其反应方程式如下：S2.将10g3-甲氧基-17-乙酰基吗啡喃对映异构体、10g无水硫酸镁和100g水加入10mL氯仿溶剂中，不断搅拌下升温至35℃；将8.5g高锰酸钾少量多次的加入混合液中，保温反应10h；过滤后用100mL甲苯洗涤滤饼，保留有机层，再用50mL水洗涤有机层，减压浓缩得到浅黄色固体产物；在固体产物中加入15mL甲醇，升温到回流，然后冷却结晶，过滤后烘干得到米黄色固体3-甲氧基-17-乙酰基吗啡喃-10-酮对映异构体，收率68％，纯度97％；其反应方程式如下：S3.将7g3-甲氧基-17-乙酰基吗啡喃-10-酮对映异构体、10gNaOH和15g水加入15g甲醇中，升温到回流，反应24h后降温到室温；向混合液中加入质量比为50g水和50g甲苯，搅拌后分层，去除水层，保留有机层，减压浓缩得到米黄色固体3-甲氧基吗啡喃-10-酮对映异构体，收率95.7％，纯度95％；其反应方程式如下：S4.将5g3-甲氧基吗啡喃-10-酮对映异构体和2.8g硫酸二甲酯加入20mL氯仿中，升温到回流，反应2h后降至室温；向混合溶液中加入20g水和2g氢氧化钠，搅拌15min后分层，去除水层，保留有机层，用10g水洗涤有机层；将有机层产物浓缩后加入10g丙酮和10g水，升温回流后冷却结晶，过滤烘干得到类白色固体产品3-甲本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种右美沙芬的杂质3‑甲氧基‑17‑甲基吗啡喃‑10‑酮对映异构体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：S1.将3‑甲氧基吗啡喃对映异构体与乙酰化试剂混合，在芳香烃类溶剂中反应得到3‑甲氧基‑17‑乙酰基吗啡喃对映异构体；其反应方程式如下：S2.将S1产物与氧化剂混合，在卤代烃类溶剂中反应，得到3‑甲氧基‑17‑乙酰基吗啡喃‑10‑酮对映异构体；其反应方程式如下：S3.将S2产物与无机碱在醇类溶剂或醇类溶剂与水的混合溶剂中反应，脱去乙酰基，得到3‑甲氧基吗啡喃‑10‑酮对映异构体；其反应方程式如下：S4.将S3产物与硫酸二甲酯混合在有机溶剂中反应，得到产品3‑甲氧基‑17‑甲基吗啡喃‑10‑酮对映异构体；其反应方程式如下：
【技术特征摘要】
1.一种右美沙芬的杂质3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-10-酮对映异构体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：S1.将3-甲氧基吗啡喃对映异构体与乙酰化试剂混合，在芳香烃类溶剂中反应得到3-甲氧基-17-乙酰基吗啡喃对映异构体；其反应方程式如下：S2.将S1产物与氧化剂混合，在卤代烃类溶剂中反应，得到3-甲氧基-17-乙酰基吗啡喃-10-酮对映异构体；其反应方程式如下：S3.将S2产物与无机碱在醇类溶剂或醇类溶剂与水的混合溶剂中反应，脱去乙酰基，得到3-甲氧基吗啡喃-10-酮对映异构体；其反应方程式如下：S4.将S3产物与硫酸二甲酯混合在有机溶剂中反应，得到产品3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-10-酮对映异构体；其反应方程式如下：2.根据权利要求1所述的右美沙芬的杂质3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-10-酮对映异构体的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中的乙酰化试剂为乙酰氯、醋酐、乙酸乙酯或乙酸甲酯；所述步骤S1中的芳香烃类溶剂为苯、甲苯或二甲苯。3.根据权利要求1或2所述的右美沙芬的杂质3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-10-酮对映异构体的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中的氧化剂为高锰酸钾、双氧水、重铬酸钾或三氧化铬。4.根据权利要求3所述的右美沙芬的杂质3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-10-酮对映异构体的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷、1，2-二氯乙烷或氯苯。5.根据权利要求1、2或4所述的右美沙芬的杂质3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-10-酮对映异构体的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钙、氢氧化锂中的一种或多种；所述步骤S3中的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。6.根据权利要求5所述的右美沙芬的杂质3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-10-酮对映异构体的合成方法，其特征在于，所述步骤S4中的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、甲苯或二甲苯中的一种或多种。7.根据权利要求6所述的右美沙芬的杂质3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-10-酮对映异构体的合成方法，其特征在于，所述步骤S1具体包括如下步骤：S101.将3-甲氧基吗啡喃对映异构体与乙酰化试剂按照1：1-1.5的摩尔比加入芳香烃类溶剂中，升温到回流，反应...
【专利技术属性】
技术研发人员：姚胜宇，丁海宏，
申请(专利权)人：江苏宝众宝达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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