本发明专利技术公开了一种7‑氨基‑3‑甲氧甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸的制备方法，涉及医药中间体的制备技术领域。氮气保护下，7‑氨基头孢烷酸、硅烷试剂、催化剂咪唑，在水溶性有机溶剂中，30‑35℃搅拌0.5‑2h；然后降温至0‑5℃，加入甲基磺酸，硼酸三甲酯和甲醇，控温在0‑5℃进行甲氧基化反应，得到7‑氨基‑3‑甲氧甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸；硅烷试剂为六甲基二硅胺烷，三甲基氯硅烷，N,O‑双三甲基硅基乙酰胺或二甲基二甲氧基硅烷。该方法产品纯度高，杂质低，操作简便，减少了精制步骤，降低了生产成本，适用于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药中间体的制备
技术介绍
7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸（7-AMCA）是生产头孢泊肟酯的母核。文献报道的制备方法包括：1、从7-氨基头孢烷酸（7-ACA）出发，硫酸单甲酯作溶剂，硫酸作为质子酸或路易丝酸如三氟化硼作为酸性介质，甲醇，三甲氧基硼作为甲氧基供给剂来反应制备，也可用甲醇和硼酸三甲酯作为甲氧基供给剂，或者使用7位保护基，碱性条件下去除甲酰基，选用氯化钙做为甲基化催化剂来制备。2、从7-氨基-3-羟甲基-4-头孢烷酸（D-7-ACA）出发，用四氟硼酸二碳翁来选择性甲醚化制备。3、以7-苯乙酰氨基-3-溴甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯为原料，利用甲醇质子做甲基化反应，选用有机强碱DBU作为缩合剂，利用五氯化磷吡啶去除保护基。第3条制备路线原料不易得，反应步骤长，杂质偏大，不适合工业化生产，第2条路线，原料易得，但四氟硼酸二碳翁制备困难，后续产品分离有难度，也不适合工业化生产，第1条路线，以7-ACA为起始原料，原料易得，以三氟化硼溶剂复合物或硼酸三甲酯作为酸催化剂，通过甲基化获得7-AMCA的路线更适合工业化生产。在以7-ACA为起始原料制备7-AMCA过程中，首先需要7-ACA和三氟化硼溶剂复合物或与硼酸三甲酯在酸性介质中反应，加入甲醇进行甲氧基化反应，通过除盐或萃取过程，先得到7-AMCA粗品，粗品再用盐酸溶解，脱色后，再用氨水结晶，得到精制后的7-AMCA。在以7-ACA为起始原料制备7-AMCA，现有路线A为使用硼酸三甲酯和甲醇及有机强酸作为反应体系，反应完毕后，加入碳酸钠中和，过滤析出的硼酸钠盐，滤液加入丙酮后，用氨水调节pH析晶，然后再用盐酸溶解，精制，此路线反应过程产生的杂质内酯偏大，精制后难以去除干净，同时体系酸性过强，杂质去乙酰基7-ACA（D-7-ACA）增加。精制后产品纯度达不到要求。现有路线B用三氟化硼环丁砜和甲醇作为反应体系，加入7-ACA进行甲氧基化反应，用乙酸乙酯萃取，水相用三乙胺调节pH结晶，得到粗品，再用酸溶解，氨水结晶，得到精品7-AMCA。此路线三氟化硼环丁砜含量不稳定，难以达到有效浓度，需要在反应过程中，补加三氟化硼气体，反应终点难以到达，同时与路线A一样，反应过程因放热剧烈，杂质内酯增加明显，产品收率低，精制后杂质内酯仍有残留，难以获得高纯度7-AMCA。路线A反应路线和产生的主要杂质如下：综上所述，已知的从7-ACA原料出发制备7-AMCA过程中均存在杂质控制问题，为了克服从7-ACA出发制备7-AMCA过程中所存在的问题，有必要对其进行深入研究。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，该方法产品纯度高，杂质低，操作简便，减少了精制步骤，降低了生产成本，适用于工业化生产。为解决上述技术问题，本专利技术所采取的技术方案是：一种7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，氮气保护下，7-氨基头孢烷酸、硅烷试剂、催化剂咪唑，在水溶性有机溶剂中，30-35℃搅拌0.5-2h；然后降温至0-5℃，加入甲基磺酸，硼酸三甲酯和甲醇，控温在0-5℃进行甲氧基化反应，得到7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸；硅烷试剂为六甲基二硅胺烷，三甲基氯硅烷，N,O-双三甲基硅基乙酰胺或二甲基二甲氧基硅烷。优选的，硅烷试剂为六甲基二硅胺烷或N,O-双三甲基硅基乙酰胺。优选的，7-氨基头孢烷酸、硅烷试剂、硼酸三甲酯、甲醇的物质的量之比为1：0.1-0.55：1.8-2.4：2.0-2.5；催化剂咪唑的质量为7-氨基头孢烷酸质量的1%-1.5%。进一步优选的，7-氨基头孢烷酸、硅烷试剂、硼酸三甲酯、甲醇的物质的量之比为1：0.1：2.2：2.3；催化剂咪唑的质量为7-氨基头孢烷酸质量的1.333%。优选的，降温至0-5℃，加入甲基磺酸，硼酸三甲酯和甲醇，搅拌均匀后，滴加入剩余的硼酸三甲酯和剩余的甲醇的混合液，控温在0-5℃进行甲氧基化反应；剩余的硼酸三甲酯的重量与初始硼酸三甲酯投料重量相同，剩余的甲醇的重量与初始甲醇投料重量相同。优选的，7-氨基头孢烷酸与甲基磺酸的物质的量之比为1：12-18。进一步优选的，7-氨基头孢烷酸与甲基磺酸的物质的量之比为1：15。优选的，水溶性有机溶剂为二氧六环，二甲基亚砜或环丁砜。进一步优选的，水溶性有机溶剂的毫升数与7-氨基头孢烷酸的克数比为4-8：1。更进一步优选的，水溶性有机溶剂的毫升数与7-氨基头孢烷酸的克数比为6:1。优选的，甲氧基化反应，反应完毕后，加水，过滤除固体后，滤液用碱调节pH，至结晶析出，过滤，洗涤，干燥得7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸。进一步优选的，碱为氨水，三乙胺，二甲胺或其他与酸成盐后易溶于水的碱，滤液用碱调节pH至3.0-3.5。进一步优选的，甲氧基化反应，反应完毕后，将体系降温至-12～-8℃，加入0～5℃的水，控温0-5℃，搅拌，过滤除固体硼酸后，滤液用活性碳脱色；0～5℃，滤液用碱调节pH，至结晶析出，0～5℃养晶，过滤，滤饼分别用0～5℃水、0～5℃甲醇洗涤，干燥得7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸。采用上述技术方案所产生的有益效果在于：（1）本专利技术制备方法不同于现有已知的生产方法，加入硅烷试剂后，再进行甲基化反应，在反应过程中，脱乙酰水解反应受到抑制，内酯生成反应受到抑制，反应杂质低，不用精制即可制备高纯度头孢泊肟母核7-AMCA；（2）本专利技术制备方法中，咪唑的加入，可以缩短反应时间，使反应易于进行；（3）本专利技术制备方法中，分两次加入硼酸三甲酯和甲醇，反应杂质低，不用精制即可制备高纯度头孢泊肟母核7-AMCA；（4）本专利技术制备过程原料易得，生产成本低，操作方法简单，产品纯度高，杂质低，适用于工业化生产。具体实施方式为了更好地理解本专利技术的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本领域的技术人员应当认识到，本专利技术并不限于这些实施例。实施例1：氮气保护下，在反应瓶中加入300ml二甲基亚砜，加入60g(0.22mol)7-ACA，控温在30-35℃，咪唑0.8g，加入六甲基二硅胺烷17.75g(0.11mol)，加完搅拌60分钟，抽真空30分钟除去产生的氨气，然后降温至0-5℃，加入23.5g（0.23mol）硼酸三甲酯，8.3g(0.26mol)甲醇，再加入317.1g（3.3mol）甲磺酸，慢慢滴加23.5g(0.23mol)硼酸三甲酯和8.3g（0.26mol）甲醇组成的混合物，加料时间60min；加完后，控温在0-5℃，反应2～3小时；2小时后取样，测7-ACA残留，HPLC峰面积归一法≤0.5%，将体系降温至-10℃；冷却好的90ml冷水（0～3℃）滴入体系，滴加完毕，控温0-5℃，搅拌30min，过滤，滤液转移至结晶瓶中；滤饼不用洗涤，抽干即可回收固体，滤液用活性碳脱色后，0～5℃将事先配好的5%的氨水溶液滴加入体系，调节pH＝3.0-3.5，0～5℃养晶60min，用冷水（0～3℃）100ml洗涤，冷甲醇（0～3℃）100ml洗涤，甩干40℃真空干燥，得40g(0.164mol)类白色固体7-AMCA，收率0.745；质量指标：HPLC99.1%，D-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种7‑氨基‑3‑甲氧甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸的制备方法，其特征在于：氮气保护下，7‑氨基头孢烷酸、硅烷试剂、催化剂咪唑，在水溶性有机溶剂中，30‑35℃搅拌0.5‑2h；然后降温至0‑5℃，加入甲基磺酸，硼酸三甲酯和甲醇，控温在0‑5℃进行甲氧基化反应，得到7‑氨基‑3‑甲氧甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸；所述硅烷试剂为六甲基二硅胺烷，三甲基氯硅烷，N,O‑双三甲基硅基乙酰胺或二甲基二甲氧基硅烷。
【技术特征摘要】
1.一种7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于：氮气保护下，7-氨基头孢烷酸、硅烷试剂、催化剂咪唑，在水溶性有机溶剂中，30-35℃搅拌0.5-2h；然后降温至0-5℃，加入甲基磺酸，硼酸三甲酯和甲醇，控温在0-5℃进行甲氧基化反应，得到7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸；所述硅烷试剂为六甲基二硅胺烷，三甲基氯硅烷，N,O-双三甲基硅基乙酰胺或二甲基二甲氧基硅烷。2.根据权利要求1所述的7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于：7-氨基头孢烷酸、硅烷试剂、硼酸三甲酯、甲醇的物质的量之比为1：0.1-0.55：1.8-2.4：2.0-2.5；催化剂咪唑的质量为7-氨基头孢烷酸质量的1%-1.5%。3.根据权利要求2所述的7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于：7-氨基头孢烷酸、硅烷试剂、硼酸三甲酯、甲醇的物质的量之比为1：0.1：2.2：2.3；催化剂咪唑的质量为7-氨基头孢烷酸质量的1.333%。4.根据权利要求1所述的7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于：降温至0-5℃，加入甲基磺酸，硼酸三甲酯和甲醇，搅拌均匀后，滴加入剩余的硼酸三甲酯和剩余的甲醇的混合液，控温在0-5℃进行甲氧基化反应；剩余的硼酸三甲酯的重量与初始硼酸三甲酯投料重量相同，剩余的甲醇的重量与初始甲醇投料...
【专利技术属性】
技术研发人员：门万辉，金联明，
申请(专利权)人：湖北凌晟药业有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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