β-取代的γ-氨基羧酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及β‑取代的γ‑氨基羧酸的制备，所述β‑取代的γ‑氨基羧酸优选对映体富集的或者甚至对映体纯的形式，所述方法包括通式的β‑取代的γ‑硝基二羧酸酯或β‑取代的γ‑硝基二羧酸盐向β‑取代的γ‑硝基羧酸的一锅法转化，和随后的γ‑硝基向胺基的还原。特别地，本发明专利技术涉及(S)‑普瑞巴林的制备。此外，还描述了对映体富集的β‑取代的γ‑氨基羧酸和β‑取代的γ‑氮酸盐羧酸盐的生成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及β-取代的γ-氨基羧酸的制备，所述β-取代的γ-氨基羧酸优选为对映体富集的或者甚至为对映体纯的形式。特别地，本专利技术涉及(S)-普瑞巴林的制备。(S)-普瑞巴林的化学名为(3S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸或(S)-(+)-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸，也被称为(S)-γ-氨基β-异丁基丁酸或(S)-3-异丁基GABA。它具有下列化学结构(S-IV*)(S)-普瑞巴林是一种用于神经性疼痛的抗痉挛药，用作成人伴有或没有继发全身发作的部分发作的辅助疗法。它也被发现对泛焦虑症(GAD)有效，并被欧盟和俄罗斯批准用于此用途(截至2007)。(S)-普瑞巴林由辉瑞上市销售，商品名为乐瑞卡。它有效治疗慢性疼痛的某些原因，例如纤维肌痛，其他原因则不然。它被认为具有较低的滥用可能性，和即使误用也有限的依赖倾向，但在美国归入附表V药物。外消旋的普瑞巴林首先报道于Synthesis(1989，S.953)。所报道的合成过程包含硝基甲烷向2-烯酸乙基酯的加成，以及所生成的硝基酯用钯碳催化剂还原。随后用氢氯酸水解，得到外消旋的普瑞巴林，为盐酸盐。外消旋普瑞巴林的游离碱是通过离子交换色谱法制备的。US5,637,767中报道了一种替代过程，采用异戊醛与丙二酸二乙酯的缩合。所生成的2-羧基-2-烯酸与一种氰化物源反应，具体为氰化钾，随后的产物用KOH水解，得到氰基酸的钾盐，就地利用海绵镍氢化，并且用乙酸中和，得到外消旋的普瑞巴林。US2005/0043565中报道了制备外消旋普瑞巴林盐酸盐的另一种替代方法。该过程包括异戊醛与膦酰乙酸三乙酯之间的维悌希-霍纳反应，得到2-烯酸乙酯。硝基甲烷加成、随后用阮内镍氢化，得到内酰胺，再用氢氯酸水解，生成氨基酸的盐酸盐。该途径得到盐酸盐而非游离碱，因此使额外的转化成为必要。上述合成不仅需要较长的反应时间和/或较多的反应步骤，经常得到较低收率或纯度的产物，而且还具有下列缺点：-非立体选择性合成，需要额外的步骤和原料来拆分外消旋物，以及处置非所需的(和不可回收的)对映体。进而，拆分试剂的回收可能是费事的。-油性中间体，因而难以纯化。-毒性试剂的使用，例如KCN，需要谨慎操作和处置，以免污染。-维悌希-霍纳反应的采用，需要额外的步骤来制备维悌希-霍纳试剂，并产生大量的废弃物。-不纯的普瑞巴林HCl盐的生成，需要额外的纯化步骤和从盐向游离碱的转化。近来，也有方法使对映体富集或纯的(S)-普瑞巴林的制备成为可能:-WO2006/110783公开了三种不同的得到(S)-普瑞巴林的途径，分别包含(a)一种硝基二羧酸酯(VI)的还原，随后水解/脱羧，(b)该硝基二羧酸酯(VI)的脱羧，随后还原/水解，和(c)该硝基二羧酸酯(VI)的还原/内酰胺化，随后水解/脱羧，之后内酰胺开环。-WO2009/081208和US2010/0324139的方法都依赖于5-甲基-3-硝基甲基-己酸乙酯在碱性条件下的水解和随后的氢化。-WO2009/147434描述了(S)-普瑞巴林的合成，其包括上述硝基二羧酸酯(VI)在碱性条件下的一锅法水解/脱羧，随后还原为胺。-根据WO2011/016052，5-甲基-3-硝基甲基-己酸乙酯经历一锅法水解/氢化，得到外消旋的普瑞巴林，然后可以按照OrganicProcessResearchandDevelopment(1997，p.26-38)的工艺用(S)-扁桃酸拆分。-WO2013/076225中描述了进一步的替代选择，其包括经由硝基甲烷的迈克尔(Michael)加成生成硝基异噁唑(VII)所述硝基异噁唑(VII)水解并还原，或者先还原再水解，得到(S)-普瑞巴林。所有上述方法都具有重大的缺陷，例如收率或纯度低、反应时间长和/或反应步骤多。这些合成法的其他缺点包括使用昂贵的试剂和/或催化剂，原子经济性低，并且生成大量的废弃物(例如醇的溴化，使用PPh3和BR2，如WO2009/081208所述)；柱色谱纯化对大规模生产而言是不可行的；安全问题(例如NaH的使用)。而且，有些所述反应已被发现缺乏再现性：特别地，WO2009/147434指出，使用30％HCl(8.7当量)进行硝基二羧酸酯(VIII)的水解/脱羧，硝基酸(IX)的收率可达85-90％。不过，一旦重复，发现反应在7h后仍然是不完全的(HPLC：18％的产物IX，70％的中间体，10％的原料VIII)，并且还有副产物生成━二羧酸(X)。14小时后，反应完成，得到(IX)与(X)的46:54混合物(据1HNMR光谱检测)，收率仅为38％(据定量HPLC检测)。在WO2011/016052中，报道了将略有不同的硝基二羧酸酯(XI)用47％HBr处理，在两天的反应时间后得到硝基酸(IX)，为固体(收率未明确)。意外的是，重复上述条件在16h内完成反应，但是没有得到所需产物(应当为一种油)，仅仅得到二羧酸副产物(X)，为白色固体。WO2006/110783描述了硝基二羧酸酯(XI)的Krapcho反应，在5h内能够得到相应的硝基酯(XII)(收率未明确)。将WO2006/110783所述条件应用于相应的甲基酯(VIII)，得到硝基酸(IX)，收率仅为38％(据定量HPLC测定)。不过，该反应的缺点不仅是收率低，而且需要一步额外的反应步骤(酯基的水解)。在一种略有不同的方案中，WO2008/117305描述了外消旋梅尔德拉姆(Meldrum)氏酸衍生物(XIII)的一锅法水解/脱羧，即用pTsOH的甲苯溶液处理，得到硝基羧酸(IX)，收率86％。将该反应应用于相应的甲基酯(VIII)的尝试失败了。这种合成策略的其他缺陷有梅尔德拉姆氏酸衍生物的成本高，以及这种反应不是立体选择性的，以致不得不除去和处理所不需要的对映体。因此，式(VI)化合物的水解/脱羧是非常困难的，由于在硝基-烷基上发生显著的副反应，导致收率的损失和/或产物的污染。上述问题在试图再现文献工艺时明显确认了这一事实。为此原因，本专利技术所要解决的问题是提供一种改进的一类β-取代的γ-氨基羧酸，特别是(S)-普瑞巴林的制备方法。这一问题已经为根据权利要求1的方法所解决。优选的实施方案是从属权利要求的主题。在第一方面，本专利技术涉及通式(I)的β-取代的γ-氨基羧酸的制备方法,所述方法包括通式(II)的β-取代的γ-硝基二羧酸酯或β-取代的γ-硝基二羧酸盐向通式(III)的β-取代的γ-硝基羧酸的一锅法转化，和随后的γ-硝基向胺基的还原。(II)向(III)的一锅法转化包括用0.2至10当量的强布朗斯台德酸S处理(II)，反应条件为使用羧酸C作为溶剂，在1至15当量水的存在下，温度在90℃与120℃之间，浓度小于1M。强布朗斯台德酸S的pKa优选为<0。羧酸C是一种脂族羧酸，熔点为<25℃，优选地是C1-至C3-烷基羧酸，特别是AcOH。更低的反应温度一般会延长反应时间，并可能因转化不完全导致收率损失，而更高的温度可能导致产物分解。在(II)向(III)的一锅法转化之后可以直接进行还原，或者在这两步反应之间可以存在一些其他步骤。很多还原硝基为胺的工艺都是本领域熟知的，本领域技术人员基于一般的本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的β‑取代的γ‑氨基羧酸的制备方法，所述方法包括通式(II)的β‑取代的γ‑硝基二羧酸酯或β‑取代的γ‑硝基二羧酸盐向通式(III)的β‑取代的γ‑硝基羧酸的一锅法转化，和随后的γ‑硝基向胺基的还原，其中R1选自C1‑至C12‑烷基、烯基、炔基和芳基，且R2和R3彼此独立地选自C1‑至C12‑烷基或芳基、碱金属离子或四取代的铵离子，或者R2和R3一起形成C3‑至C12‑烷基、烯基或芳基环结构或是碱土金属离子，其特征在于(II)向(III)的一锅法转化包括用0.2至10当量的强布朗斯台德酸S处理(II)，反应条件为使用羧酸C作为溶剂，在1至15当量水的存在下，温度在90℃与120℃之间，浓度小于1M。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.12 EP 14172162.11.通式(I)的β-取代的γ-氨基羧酸的制备方法，所述方法包括通式(II)的β-取代的γ-硝基二羧酸酯或β-取代的γ-硝基二羧酸盐向通式(III)的β-取代的γ-硝基羧酸的一锅法转化，和随后的γ-硝基向胺基的还原，其中R1选自C1-至C12-烷基、烯基、炔基和芳基，且R2和R3彼此独立地选自C1-至C12-烷基或芳基、碱金属离子或四取代的铵离子，或者R2和R3一起形成C3-至C12-烷基、烯基或芳基环结构或是碱土金属离子，其特征在于(II)向(III)的一锅法转化包括用0.2至10当量的强布朗斯台德酸S处理(II)，反应条件为使用羧酸C作为溶剂，在1至15当量水的存在下，温度在90℃与120℃之间，浓度小于1M。2.根据权利要求1的方法，其特征在于R1是烷基，优选异丁基。3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于使用0.5至6.0当量的MsOH或0.4至2.5当量的H2SO4作为强布朗斯台德酸S。4.根据权利要求1至3之一的方法，其特征在于(II)向...

【专利技术属性】
技术研发人员：铃木良和，I·勒曼，H·U·比克塞尔，T·巴德，S·塔玛皮波尔，
申请(专利权)人：斯福瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH