具有凉爽特性的环丙烷甲酰胺制造技术

本发明专利技术提供了个人护理组合物诸如口服药物组合物，其包含含有一种或多种凉爽剂的风味剂体系。由凉爽剂提供的舒适凉爽感在更快发生、更高强度、影响或更长持续时间方面得到增强，这改善了所述组合物对消费者的吸引力和可接受性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及个人护理组合物诸如药物，所述组合物包含具有一种或多种凉爽剂的风味剂体系，其中由所述凉爽剂提供的凉爽感在更快发生、更高强度和/或更长持续时间方面得到增强，从而改善了所述组合物对消费者的吸引力和可接受性。
技术介绍
药物，包括液体药物和固体剂型，通常被消费者用于治疗疾病，减轻症状和/或改善他们的健康状态。然而，许多药物具有对消费者而言不可取的感官体验。首先，一些药物味道过苦，这是由制剂中的某些活性物质和赋形剂造成的。此外，在组合物被口服摄入与消费者开始感觉到缓解之间，通常存在滞后。例如，患有感冒症状（包括喉咙痛和鼻充血）的消费者可服用多症状缓解（MSR）感冒/流感药物。然而，她将感受不到感冒症状的即时缓解，相反她必须等待产品被吸收到血液中，并且在她的症状缓解之前成为生物可利用的。令人不悦的味道和口感已被描述为具有以下方面：苦味、金属腥味、涩味、咸味、麻味、针刺感、灼热感、或刺痛感、甚至是刺激感。为缓解药物的负面美学，药物通常包含风味剂、甜味剂、和感觉剂，以有助于改善消费者的体验。此外，药物中的感觉剂分子可传达功效信号，并且在活性物质成为生物可利用的之前，提供一定的症状缓解。此类功效信号包括凉爽感、麻刺感、麻木感、温热感、甘甜感、和流变感如相变和发泡或起泡。已描述了大量天然或合成源的凉爽剂化合物。最熟知的化合物为薄荷醇，尤其是l-薄荷醇，其天然存在于薄荷油，特别是野薄荷（Mentha arvensis L）和绿薄荷（Mentha viridis L）中。在薄荷醇异构体中，l-异构体最广泛存在于自然界中，并且是通常被命名为薄荷醇的物质，具有凉爽剂性质。L-薄荷醇具有特征性的胡椒薄荷气味，具有爽口清新的味道，并且当施用到皮肤和黏膜表面上时，产生凉爽的感觉。其它薄荷醇异构体（新薄荷醇、异薄荷醇和新异薄荷醇）部分相似，但是气味和味道不同，即某些具有令人不悦的味道，描述为泥土味、樟脑味、霉味。异构体之间的主要差异在于它们的凉爽效力。L-薄荷醇提供最具效力的凉爽感，即具有约800ppb的凉爽度下限，即可清晰辨识凉爽效果时的浓度。在此含量下，其它异构体无凉爽效果。例如，据报导，d-新薄荷醇具有约25,000ppb的凉爽度阈值，并且l-新薄荷醇具有约3,000ppb的凉爽度阈值。（R.Emberger和R.Hopp，“Synthesis and Sensory Characterization of Menthol Enantiomers and Their Derivatives for the Use in Nature Identical Peppermint Oils”，Specialty Chemicals（1987），7（3），193-201）。该研究展示了l-薄荷醇在凉爽和清新方面的优异感官性质以及立体化学对这些分子活性的影响。在合成的凉爽剂中，许多是薄荷醇的衍生物或者是与薄荷醇结构上相关的，即包含环己烷部分、以及是官能团衍生的，所述官能团包括羧酰胺、缩酮、酯、醚和醇。示例包括对薄荷烷甲酰胺化合物诸如商业上被称为“WS-3”的N-乙基对薄荷烷-3-甲酰胺，以及此系列的其它化合物诸如WS-5（N-乙氧基羰基甲基对薄荷烷-3-甲酰胺）、WS-12[N-(4-甲氧基苯基)-对薄荷烷-3-甲酰胺]和WS-14（N-叔丁基对薄荷烷-3-甲酰胺）。薄荷烷羧基酯的示例包括WS-4和WS-30。结构上与薄荷醇不相关的合成羧酰胺凉爽剂的示例是被称为“WS-23”的N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺。合成凉爽剂的其它示例包括醇衍生物，诸如称为TK-10的3-(1-薄荷氧基）-丙-1,2-二醇、异蒲勒醇（商品名为Coolact P）和对薄荷烷-3,8-二醇（商品名为Coolact 38D）；称为MGA的薄荷酮甘油缩醛；薄荷酯诸如乙酸薄荷酯、乙酰乙酸薄荷酯、由Haarmarm and Reimer提供的称为的乳酸薄荷酯、和以商品名Physcool得自V.Mane的琥珀酸单薄荷酯。TK-10描述于Amano等人的美国专利4,459,425中。薄荷醇的其它醇和醚衍生物描述于例如GB 1,315,626和美国专利4,029,759；5,608,119和6,956,139中。WS-3和其它甲酰胺凉爽剂描述于例如美国专利4,136,163；4,150,052；4,153,679；4,157,384；4,178,459和4,230,688中。附加的N-取代的对薄荷烷甲酰胺描述于WO 2005/049553A1中，包括N-(4-氰甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-氨磺酰苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-氰基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-乙酰基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-羟甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺和N-(3-羟基-4-甲氧苯基)对薄荷烷甲酰胺。其它N-取代的对薄荷烷甲酰胺包括氨基酸衍生物，如公开于WO 2006/103401以及美国专利4,136,163；4,178,459和7,189,760中的那些，诸如N-((5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基)羰基)甘氨酸乙酯和N-((5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基)羰基)丙氨酸乙酯。包括那些氨基酸如甘氨酸和丙氨酸的薄荷基酯公开于例如EP310 299和美国专利3,111,127；3,917,613；3,991,178；5,5703,123；5,725,865；5,843,466；6,365,215；6,451,844；和6,884,903中。缩酮衍生物描述于例如美国专利5,266,592；5,977,166和5,451,404中。结构上与薄荷醇无关但是已报道具有类似的生理凉爽效果的附加试剂包括α-酮基烯胺衍生物，其描述于美国专利6,592,884中，包括3-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮（3-MPC）、5-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮（5-MPC）、和2,5-二甲基-4-(1-吡咯烷基)-3(2H)-呋喃酮（DMPF）；icilin（也称为AG-3-5，化学名1-[2-羟基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-2-酮），描述于Wei等人，J.Pharm.Pharmacol.（1983）,35:110-112中。对薄荷醇和合成凉爽剂的凉爽剂活性的综述包括H.R.Watson等人的J.Soc.Cosmet.Chem.（1978），29，185-200和R.Eccles，J.Pharm.Pharmacol.（1994），46，618-630。本专利技术提供包含一种或多种可用于药物中的凉爽剂的药物组合物，其中由所述一种或多种凉爽剂提供的凉爽感和清新感在发生、强度和/或持续时间方面得到增效。
技术实现思路
提供凉爽感的药物组合物，所述组合物包含具有以下结构的化合物：R1选自H、烷基、氨基烷基、烷氧基；Q=H2、O、-OR1、-N(R1)2、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；V=NR1、O、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；W=H2、O；对于n=0，X、Y=独立地选自H、芳基、萘基；对于n≥1，X、Y=脂族CH2或芳族CH，并且Z选自脂族C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种提供凉爽感的药物组合物，其中所述组合物包含具有以下结构的化合物：R1选自H、烷基、氨基烷基、烷氧基；Q＝H2、O、‑OR1、‑N(R1)2、‑OPO(OR1)x、‑PO(OR1)x、‑P(OR1)x，其中x＝1‑2；V＝NR1、O、‑OPO(OR1)x、‑PO(OR1)x、‑P(OR1)x，其中x＝1‑2；W＝H2、O；对于n＝0，X、Y＝独立地选自H、芳基、萘基；对于n≥1，X、Y＝脂族CH2或芳族CH，并且Z选自脂族CH2、芳族CH或杂原子；A＝低级烷氧基、低级烷硫基、芳基、被取代的芳基或稠合芳基；并且立体化学可在标记*的位置处变化。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.23 US 61/982,970;2014.04.23 US 61/982,9681.一种提供凉爽感的药物组合物，其中所述组合物包含具有以下结构的化合物：R1选自H、烷基、氨基烷基、烷氧基；Q＝H2、O、-OR1、-N(R1)2、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x＝1-2；V＝NR1、O、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x＝1-2；W＝H2、O；对于n＝0，X、Y＝独立地选自H、芳基、萘基；对于n≥1，X、Y＝脂族CH2或芳族CH，并且Z选自脂族CH2、芳族CH或杂原子；A＝低级烷氧基、低级烷硫基、芳基、被取代的芳基或稠合芳基；并且立体化学可在标记*的位置处变化。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述化合物活化TRPA1、TRPV1或TRPM8中的至少一种，优选地，其中所述化合物在约5.2E-5％的浓度下提供：a)比约30mM浓度的WS5更大的TRPM8活化；b)比约50mM浓度的异硫氰酸烯丙酯更大的TRPA1活化；和c)比约350nM浓度的辣椒素更大的TRPV1活化。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述化合物在约5.2E-5％的浓度下提供：a)比约30mM浓度的WS5更大的TRPM8活化；b)比约50mM浓度的异硫氰酸烯丙酯更大的TRPA1活化；和c)比约350nM浓度的辣椒素更大的TRPV1活化。4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述化合物在约5.2E-5％的浓度下提供：a)与约30mM浓度的WS5相比时，至少约110％的TRPM8活化；b)与约50mM浓度的异硫氰酸烯丙酯相比时，至少约180％的TRPA1活化；和c)与约350nM浓度的辣椒素相比时，至少约100％的TRPV1活化。5.根据权利要求2至4所述的组合物，其中所述化合物在约5.2E-5％的浓度下提供比约30mM浓度的WS5更大...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·C·霍特，M·雷利，S·H·霍克，Q·雷，Y·林，K·T·斯里科里斯纳，A·特拉鲍尔希，
申请(专利权)人：宝洁公司，
类型：发明
国别省市：美国;US