一种环丙烷甲酰胺衍生物D晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物D晶型，其XRPD图谱在2θ＝7.458、8.879、12.319、14.88、16.742、17.699、18.538、19.64、20.62、21.041、22.902、23.621、24.779、25.901、26.801、27.842、28.698、29.981、31.539、32.481处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。本发明专利技术提供的环丙烷甲酰胺衍生物D晶型具有良好的高温稳定性和光照稳定性，并且具有低吸湿性，可以在治疗或预防JAK参与的炎症、自身免疫性疾病、增生性疾病、移植排斥反应以及先天性软骨畸形、或与IL6分泌过多引起的疾病的药物中应用，并且具有较好的生物利用度，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。

【技术实现步骤摘要】
一种环丙烷甲酰胺衍生物D晶型及其制备方法
本专利技术涉及一种作为JAK抑制剂的环丙烷甲酰胺衍生物的多晶型，具体地，涉及一种环丙烷甲酰胺衍生物D晶型及其制备方法。
技术介绍
JAK即两面神激酶(JanusKinase)，是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，也是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。这是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAKhomologydomain,JH)，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。TYK2是免疫炎性疾病的潜在靶点，已经通过人遗传学和小鼠剔除研究确证(LevyD.和LoomisC.，NewEnglandJournalofMedicine357(2007年)1655-1658页)。JAK1是免疫炎性疾病领域的新靶点。将JAK1与其他JAK杂二聚化，以转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，预期抑制JAK1和或其他JAK对于一系列炎性病症和其他由JAK介导的信号转导驱动的疾病是有治疗益处的。环丙烷甲酰胺衍生物，化学名N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺，如式(I)所示，是一种JAK类抑制剂化合物，可用于治疗或预防JAK参与的炎症、自身免疫性疾病、增生性疾病、移植排斥反应以及先天性软骨畸形、或与IL6分泌过多引起的疾病。在中国专利技术专利CN102105471(WO2010/010190)中，公开了该化合物的合成方法；在中国专利技术专利CN102482273(WO2010/149769)中，公开了环丙烷甲酰胺衍生物的用途。重复上述专利的制备方法，得到化合物粉末，经检测为无定形态。如本领域技术人员所知，无定形虽然在大多数场合都比晶型有更高的溶解度和溶出速率，但是其不稳定，吸湿性强，容易转为稳定的晶型。因此，无定形存在加工稳定性和贮存稳定性的问题，并且在生产过程中，无定形粒子的松密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚、流动性差、弹性变形强等一系列制剂问题，严重影响无定形环丙烷甲酰胺衍生物的药物临床使用价值。众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。因此，需要具有优越的生理化学特性的环丙烷甲酰胺衍生物的晶型，其可有利地在药物加工和药物组合物中使用。本专利技术研制的环丙烷甲酰胺衍生物的新晶型未见报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题是现有环丙烷甲酰胺衍生物的不稳定性、吸湿性和容易转为稳定的晶型等问题不利于药物加工和在药物组合物中使用，环丙烷甲酰胺衍生物的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息的问题。为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种环丙烷甲酰胺衍生物的新的晶型(以下称“环丙烷甲酰胺衍生物D晶型”)，如式(I)所示。其XRPD图谱在2θ＝7.458、8.879、12.319、14.88、16.742、17.699、18.538、19.64、20.62、21.041、22.902、23.621、24.779、25.901、26.801、27.842、28.698、29.981、31.539、32.481处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。根据本专利技术的环丙烷甲酰胺衍生物D晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。本专利技术还提供了一种制备环丙烷甲酰胺衍生物D晶型的方法，包括以下步骤：在环丙烷甲酰胺衍生物中以1:150～1:250g/mL的比例加入有机溶剂，在室温下悬浮，然后过滤、真空干燥从而得到类白色粉末的环丙烷甲酰胺衍生物D晶型。在一些实施例中，所述有机溶剂为醇类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。在一些优选的实施例中，所述醇类有机溶剂为甲醇或乙醇。本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本专利技术方法所用试剂的用量进行调整，包括按比例放大或缩小原料用量和调整溶剂用量，这些调整的方案也包含在本专利技术的方法中。在上述步骤中，环丙烷甲酰胺衍生物与溶剂的比例优选为1:200g/mL。具有本专利技术的环丙烷甲酰胺衍生物D晶型的化合物是用于治疗与自身免疫性疾病的酪氨酸激酶(JAK)抑制剂。JAK是络氨酸激酶的一种，JAK属于参与炎症、自身免疫性疾病、增生性疾病、移植排斥反应以及先天性软骨畸形，或与IL6分泌过多引起的疾病。本专利技术的化合物抑制JAK1和JAK2。因此，本专利技术提供了环丙烷甲酰胺衍生物D晶型在制备用于抑制JAK的药物中的用途；以及在制备用于治疗或预防JAK参与的炎症、自身免疫性疾病、增生性疾病、移植排斥反应以及先天性软骨畸形、或与IL6分泌过多引起的疾病的药物中的用途。本专利技术还提供了药物组合物，其包含根据本专利技术的环丙烷甲酰胺衍生物D晶型以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在本专利技术的一些实施例中，上述药物组合物进一步包含另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗自身免疫性疾病的活性剂、用于治疗增生性疾病的活性剂、用于治疗移植排斥反应的活性剂、用于先天性软骨畸形的活性剂、或用于治疗与IL6分泌过多引起的疾病的活性剂。根据本专利技术的环丙烷甲酰胺衍生物D晶型，具有优秀的高温稳定性、光照稳定性和低吸湿性，有利于药物加工和在药物组合物中使用，可以在治疗或预防JAK参与的炎症、自身免疫性疾病、增生性疾病、移植排斥反应以及先天性软骨畸形、或与IL6分泌过多引起的疾病的药物中应用，并且具有较好的生物利用度，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。附图说明图1为本专利技术提供的环丙烷甲酰胺衍生物D晶型的XRPD图谱。图2为本专利技术提供的环丙烷甲酰胺衍生物D晶型五天高温稳定性XRPD图谱。图3为本专利技术提供的环丙烷甲酰胺衍生物D晶型五天高湿稳定性XRPD图谱。图4为本专利技术提供的环丙烷甲酰胺衍生物D晶型五天光照稳定性XRPD图谱。图5为本专利技术提供的环丙烷甲酰胺衍生物D晶型十天高温稳定性XRPD图谱。图6为本专利技术提供的环丙烷甲酰胺衍生物D晶型十天高湿稳定性XRPD图谱。图7为本专利技术提供的环丙烷甲酰胺衍生物D晶型十天光照稳定性XRPD图谱。图8为现有的环丙烷甲酰胺衍生物无定形的XRPD图谱。具体实施方式从下文的详细描述中，本专利技术的上述方面和本专利技术的其他方面将是明显的。实施例1至2环丙烷甲酰胺衍生物D晶型的制备称取500mg环丙烷甲酰胺衍生物原料于容器中，分别加入100mL表1中的溶剂(分析纯)，35℃悬浮48小时，过滤、真空干燥后得类白色粉末。称量计算其收率。表1环丙烷甲酰胺衍生物D晶型的制备实施例溶剂收率1甲醇66％2乙醇69％实施例3.通过XRPD图来表征环丙烷甲酰胺衍生物D晶型X射线粉末衍射(XRPD)图谱的测量，使用RigakuUltimaIV型号组合式多功能X射线衍射仪进行，具体采集信息如下：Cu阳极(40kV，40mA)，扫描速度20°/分钟、扫描范围(2θ范围)3～45°、扫描步长0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物D晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝7.458、8.879、12.319、14.88、16.742、17.699、18.538、19.64、20.62、21.041、22.902、23.621、24.779、25.901、26.801、27.842、28.698、29.981、31.539、32.481处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

【技术特征摘要】
1.一种式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物D晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝7.458、8.879、12.319、14.88、16.742、17.699、18.538、19.64、20.62、21.041、22.902、23.621、24.779、25.901、26.801、27.842、28.698、29.981、31.539、32.481处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。2.如权利要求1所述的环丙烷甲酰胺衍生物D晶型，其特征在于，其具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。3.制备如权利要求1或2所述的环丙烷甲酰胺衍生物D晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：在环丙烷甲酰胺衍生物中以1:150～1:250g/mL的比例加入有机溶剂，在室温下悬浮，然后过滤、真空干燥从而得到类白色粉末的环丙烷甲酰胺衍生物D晶型，其中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、...

【专利技术属性】
技术研发人员：弋东旭，陈金瑶，于迎渌，
申请(专利权)人：上海宣创生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31