玻玛西尼甲磺酸盐A晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种式(I)的玻玛西尼甲磺酸盐的A晶型

Pommard Syney mesylate A crystal and preparation method thereof

The invention provides a type of (I) A crystal pommard Syney mesylate

【技术实现步骤摘要】
玻玛西尼甲磺酸盐A晶型及其制备方法
本专利技术涉及作为JAK抑制剂的玻玛西尼甲磺酸盐的多晶型，具体地，涉及玻玛西尼甲磺酸盐A晶型及其制备方法。
技术介绍
高度同源的细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)CDK4和CDK6与细胞周期蛋白D组合，是细胞周期的G1(生长)和S(DNA复制)期之间限制点R转变的重要调节器。CDK4/6通过视网膜母细胞瘤蛋白质(pRb)的磷酸化来发挥作用，一旦磷酸化，pRb会失去抑制基因加速进入S期进行转录的作用。反过来，通过内源性蛋白调节剂p16或者通过小分子抑制剂特异性抑制CDK4/6激酶活性导致磷酸化的pRb以及细胞停止在G1限制点。作为调节G1限制点的主要机制，被这些激酶调节的通路在广谱的人肿瘤中被改变，从而抑制这些肿瘤中的CDK4/6，通过阻止细胞分裂而具有治疗益处。玻玛西尼(Bemaciclib)，化学名称为N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺，是一种新型的蛋白激酶抑制剂，其甲磺酸盐如式(I)所示。玻玛西尼可用于治疗JAK参与的自身免疫疾病、炎性疾病或癌症疾病。玻玛西尼的自由碱在水中溶解性较差，不利于吸收，将其制备成溶解度大的甲磺酸盐，可以有效提高生物利用度。在中国专利技术专利申请号CN200980151778.X(国际专利申请公开号WO2010/075074)中，公开了该化合物及其衍生物的制备方法。根据该专利的方法制备的玻玛西尼甲磺酸盐固体为无定形。如本领域技术人员所知，无定形虽然在大多数场合都比晶型有更高的溶解度和溶出速率，但是其不稳定，吸湿性强，容易转为稳定的晶型。因此，无定形存在加工稳定性和贮存稳定性的问题，并且在生产过程中，无定形粒子的松密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚、流动性差、弹性变形强等一系列制剂问题，严重影响无定形玻玛西尼甲磺酸盐的药物临床使用价值。众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。因此，需要具有优越的生理化学特性的玻玛西尼甲磺酸盐的晶型，其可有利地在药物加工和药物组合物中使用。本专利技术研制了玻玛西尼甲磺酸盐的新晶型，其稳定性优于现有无定形固体。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题是现有的玻玛西尼甲磺酸盐固体稳定性有待提高而影响生物利用度的问题，同时希望能够寻求玻玛西尼甲磺酸盐的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息。为了解决上述技术问题，本专利技术的第一个方面提供了一种玻玛西尼甲磺酸盐的新晶型，更具体地，为N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺甲磺酸盐的A晶型(以下称为“玻玛西尼甲磺酸盐A晶型”或者“A晶型”)，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝4.60、9.16、10.42、11.84、13.18、14.28、14.62、16.38、18.16、19.26、20.72、21.78、22.94、26.60、30.60处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。根据本专利技术的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。本专利技术还提供了一种玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法，包括以下步骤：(1)将玻玛西尼甲磺酸盐加入到有机溶剂中，得到玻玛西尼甲磺酸盐的悬浮液；(2)将所述玻玛西尼甲磺酸盐的悬浮液过滤，得到固体并且干燥，得到玻玛西尼甲磺酸盐A晶型固体。在玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法中，所述有机溶剂为醚类、酯类、酮类、脂肪烃类、芳香烃类或卤化烃类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。在玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法中，所述醚类有机溶剂优选为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；所述酯类有机溶剂优选为乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯；所述酮类有机溶剂优选为丙酮、丁酮或4-甲基-2-戊酮；所述脂肪烃类有机溶剂优选为正庚烷、正己烷或环己烷；所述芳香烃类有机溶剂优选为甲苯或对二甲苯；所述卤化烃类有机溶剂优选为二氯甲烷。在玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法中，玻玛西尼甲磺酸盐和所述有机溶剂的比例为1:500～1:1500g/mL，优选为1:800～1:1200g/mL，最优选为1:1000g/mL。本专利技术还提供了另一种玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法，包括以下步骤：(1)将玻玛西尼甲磺酸盐加入到有机溶剂中，升温，得到玻玛西尼甲磺酸盐的悬浮液；(2)将所述玻玛西尼甲磺酸盐的溶液热过滤，滤液冷却得到玻玛西尼甲磺酸盐的悬浮液；(3)将所述玻玛西尼甲磺酸盐的悬浮液过滤，得到固体并且干燥，得到玻玛西尼甲磺酸盐A晶型固体。在玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法中，所述有机溶剂为任意一种醇类溶剂或者两种以上醇类溶剂以任意比例的混合溶剂。在玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法中，所述醇类有机溶剂优选为甲醇。在玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法中，优选的是，将所述玻玛西尼甲磺酸盐的悬浮液的温度升高至50至70℃。在玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法中，优选的是，将所述固体置于氯化钙干燥器中干燥24h，得到所述玻玛西尼甲磺酸盐A晶型固体。在玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法中，玻玛西尼甲磺酸盐和所述有机溶剂的比例为1:5～1:10g/mL，优选为1:7～1:8g/mL，最优选为1:7.5g/mL。应该理解，本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本专利技术方法所用试剂的用量进行调整，包括按比例放大或缩小原料用量和调整溶剂用量，并且可以改变本专利技术方法的温度。这些调整的方案也包含在本专利技术的方法中。本专利技术所述的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型，其稳定性高于无定形固体，有利于其药物加工和在药物组合物中的使用。玻玛西尼甲磺酸盐A晶型可以在治疗自身免疫疾病、炎性疾病或癌症的药物中应用，并且具有较高的稳定性，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。附图说明图1为本专利技术提供的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的XRPD图谱。图2为本专利技术提供的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型五天高温稳定性的XRPD图谱。图3为本专利技术提供的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型十天高温稳定性的XRPD图谱。图4为本专利技术提供的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型五天光照稳定性的XRPD图谱。图5为本专利技术提供的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型十天光照稳定性的XRPD图谱。图6为现有的玻玛西尼甲磺酸盐无定形固体的XRPD图谱。具体实施方式以下根据实施例，并且结合附图，详细描述本专利技术。从下文的详细描述中，本专利技术的上述方面和本专利技术的其他方面将是明显的。本专利技术的范围不局限于下列实施例。实施例1-16玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备称取无定形玻玛西尼甲磺酸盐50mg于容器中，分别加入表1中的有机溶剂(均为分析纯)，形成悬浮液。在室温下悬浮48小时，过滤、真空干燥得到淡黄色固体。称量计算其收率，结果在表1中示出。表1玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备实施例溶剂种类溶剂量收率1乙醚50mL80％2异丙醚60mL77％3甲基叔丁基醚40mL73％4丙酮50mL82％5丁酮60mL79％64-甲基-2-戊酮75mL71％7本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的玻玛西尼甲磺酸盐的A晶型，其特征在于，

【技术特征摘要】
1.一种式(I)的玻玛西尼甲磺酸盐的A晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝4.60、9.16、10.42、11.84、13.18、14.28、14.62、16.38、18.16、19.26、20.72、21.78、22.94、26.60、30.60处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。2.如权利要求1所述的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型，其特征在于，其具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。3.如权利要求1或2所述的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将玻玛西尼甲磺酸盐加入到有机溶剂中，得到玻玛西尼甲磺酸盐的悬浮液；(2)将所述玻玛西尼甲磺酸盐的悬浮液过滤，得到固体并且干燥，得到玻玛西尼甲磺酸盐A晶型固体。4.如权利要求3所述的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为醚类、酯类、酮类、脂肪烃类、芳香烃类或卤化烃类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。5.如权利要求4所述的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法，其特征在于，所述醚类有机溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；所述酯类有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯；所述酮类有机溶剂为丙酮、丁酮或4-甲基-2-戊酮；所述脂肪烃类有机溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷；所述芳香烃类有机溶剂为甲苯或对二甲苯；...

【专利技术属性】
技术研发人员：任国宾，弋东旭，陈金瑶，
申请(专利权)人：上海宣创生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31