哌嗪衍生物制造技术

本发明专利技术提供能够作为MC4受体激动剂使用的化合物。本发明专利技术人对MC4受体激动剂进行了研究，确认了哌嗪衍生物具有作用，从而完成了本发明专利技术。即，本发明专利技术的哌嗪衍生物具有MC4受体激动剂作用，能够作为膀胱和尿路系统疾病、特别是膀胱活动低下、低张力性膀胱、无收缩膀胱、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛不全、逼尿肌尿道外括约肌协同失调和前列腺肥大症中的排尿障碍的预防和/或治疗剂使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】哌嗪衍生物
本专利技术涉及具有黑素皮质素4受体(以下称为MC4受体)激动剂作用、能够作为药物组合物、特别是膀胱和尿路系统疾病的预防用或治疗用药物组合物的有效成分使用的哌嗪衍生物或其盐。
技术介绍
下尿路的重要作用是储尿和排尿，但这些作用通过膀胱与尿道的协调作用来调节。即，在储尿时膀胱平滑肌松弛，尿道平滑肌和尿道外括约肌收缩，由此使尿道阻力高的状态得到维持而保持禁尿。另一方面，在排尿时膀胱平滑肌收缩，同时尿道平滑肌松弛，尿道外括约肌的收缩也得到抑制。下尿路的障碍有储尿时不能保持尿的膀胱活动过度等储尿障碍和由于尿道阻力的增加或膀胱收缩力的降低而在排尿时不能充分排出尿的排尿障碍。该两种障碍也有时同时发生。排尿障碍由于排尿时的尿道阻力的增加或膀胱收缩力的降低而引起，伴随有排尿困难、排尿时的用劲、尿线的减弱、排尿时间的延长、残尿的增加、排尿效率的降低等症状。作为引起尿道阻力的增加的原因，前列腺肥大症所伴随的排尿障碍为人所熟知，该障碍的特征是，由于前列腺组织的结节性肥大而使尿道局部闭塞。目前，α1肾上腺素受体拮抗药作为伴有前列腺肥大症的排尿障碍的治疗药使用(Pharmacology,65,119-128(2002))。对于尿道阻力的增加，除此以外，神经疾病、神经障碍所引起的逼尿肌尿道外括约肌协同失调等功能的闭塞也成为主要原因。在这些疾病的患者中，α1肾上腺素受体拮抗药的有效性是不清楚的(JournalofPharmacologicalSciences,112,121-127(2010))。另一方面，作为使排尿时膀胱收缩力降低的主要原因，已知年龄增长、糖尿病、前列腺肥大症、帕金森病和多发性硬化症等神经疾病、脊髓损伤、骨盆内手术所引起的神经障碍等(ReviewsinUrology,15,11-22(2013))。针对排尿时膀胱收缩力降低的治疗药已知有作为非选择性蕈毒碱受体刺激药的乌拉胆碱氯化物、作为胆碱酯酶抑制药的地斯的明溴化物。但是，对于这些药剂而言，已知痢疾、腹痛、发汗等胆碱能性副作用。另外，作为严重的副作用，有时表现出胆碱能性危象，在使用上需要注意(ウブレチド(注册商标)片5mg附带说明书，鸟居药品株式会社，ベサコリン(注册商标)散5％附带说明书，卫材株式会社)。如上所述的由尿道阻力的增加或膀胱收缩力的降低引起的排尿障碍中，有时会观察到排尿后的残尿。增加的残尿会引起有效膀胱容量的降低，有时引起尿频等膀胱活动过度症状、肾积水等严重的症状。因此，期望针对因排尿时的尿道阻力的增加或膀胱收缩力降低引起的这些膀胱和尿路系统疾病或其症状更有效的治疗药(ReviewsinUrology,15,11-22(2013))。黑素皮质素类是通过处理由阿片黑素皮质素而生成的肽，包含促肾上腺皮质激素和α-、β-、γ-促黑素细胞激素(α-、β-、γ-MSH)。到目前为止，作为黑素皮质素受体，报道了5个亚型(MC1～MC5)。任一亚型都属于A类的G蛋白共轭型受体，经由Gs蛋白使腺苷酸环化酶活化，从而使cAMP量增加。已知MC4受体广泛分布于中枢神经系统，在摄食行为、能量代谢调节、性功能等担负着重要作用(日本药理学杂志，128,53-55(2006))。作为代表性的MC4受体激动剂，报道了以下的物质。在专利文献1中公开了：下述通式所表示的MC受体配体对摄食障碍、性功能不全、皮肤障碍、慢性疼痛、焦虑、抑郁症和肥胖等有用。[化学式1](式中，A表示C5-7环烷基、芳基或杂芳基。其他符号参考专利文献1。)在专利文献2中公开了：下述通式所表示的MC4受体激动剂对肥胖、糖尿病、女性性功能不全、勃起障碍等有用。[化学式2](式中，R1表示C1-6烷基，X表示-(CH2)n-苯基或-(CH2)nC(R5)(R6)(R7)，在此，(CH2)可以具有C1-4烷基等取代基，R5表示-(CH2)n-苯基等，R6表示H，R7表示-(CH2)nN(R8)2等，m表示0。其他符号参考专利文献2。)在专利文献3中公开了：下述通式所表示的MC4受体调节因子对肥胖、糖尿病、男性勃起障碍等有用。[化学式3](式中的符号参考专利文献3。)在专利文献4中公开了：下述通式所表示的MC4受体激动剂对肥胖、糖尿病、女性性功能不全、勃起障碍等有用。[化学式4](式中的符号参考专利文献4。)在专利文献5中公开了：MC4受体激动剂对下尿路障碍、特别是尿失禁有用；以及下述通式所表示的MC4受体激动剂。[化学式5](式中的符号参考专利文献5。)在专利文献5中，作为药理数据，记载了实施例8的化合物使尿道内压升高的作用。在专利文献6中公开了：下述通式所表示的MC4受体激动剂对性功能不全、肥胖、糖尿病、下尿路障碍等有用[化学式6](式中的符号参考专利文献6。)在专利文献7中公开了：下述通式所表示的MC4受体激动剂对性功能不全、肥胖、糖尿病、下尿路障碍等有用。[化学式7](式中，R3表示苯基或吡啶基，n表示0或1。其他符号参考专利文献7。)现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2005/040109号专利文献2：国际公开第2004/078716号专利文献3：国际公开第2008/039418号专利文献4：国际公开第2005/077935号专利文献5：国际公开第2007/015157号专利文献6：国际公开第2007/096763号专利文献7：国际公开第2010/015972号
技术实现思路
专利技术所要解决的问题本专利技术的课题在于提供具有MC4受体激动剂作用、能够作为膀胱和尿路系统疾病预防用或治疗用药物组合物的有效成分使用的哌嗪衍生物。用于解决问题的方法本专利技术人对新的膀胱和尿路系统疾病治疗药的首次制造进行了深入研究，结果发现，MC4受体激动剂使尿道松弛，使尿道内压降低。进而发现，在药物诱发排尿障碍模型大鼠中，具有排尿效率的降低抑制作用以及残尿量的增加抑制作用。另一方面，公知的MC4受体激动剂均具有针对摄食障碍、肥胖、性功能障碍等中枢神经系统疾病的作用，在将这些激动剂用于膀胱和尿路系统疾病预防或治疗的情况下，在其有效给药量给药时表现出针对中枢神经系统疾病的作用(可以列举例如勃起诱发作用)是不理想的，因此，本专利技术人想到，优选将针对膀胱和尿路系统疾病的作用与针对中枢神经系统疾病的作用分离。因此，本专利技术人以针对膀胱和尿路系统疾病的作用强的化合物的首次制造为目标而进一步进行了深入研究。其结果，本专利技术人发现，式(I)的哌嗪衍生物具有优良的MC4受体激动剂活性，获知其作为膀胱和尿路系统疾病预防或治疗药有用，从而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐和制药学上可接受的赋形剂的药物组合物。[化学式8](式中，R1为H、可以被OH取代的C1-6烷基、可以被R00取代的C3-8环烷基、可以被R00取代的杂环烷基、可以被R00取代的苯基、可以被R00取代的杂芳基、-CO-C1-6烷基或-CO-C3-8环烷基，在此，R00为选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基和卤素组成的组中的基团，R2a为可以被R01取代的C1-6烷基，在此，R01为选自由C3-8环烷基、-O-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)和-NH2组成的组中的基团，R2b为H或C1-6烷基，在此，R本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.04 JP 2015-1546011.式(I)的化合物或其盐，式中，R1为H、可以被OH取代的C1-6烷基、可以被R00取代的C3-8环烷基、可以被R00取代的杂环烷基、可以被R00取代的苯基、可以被R00取代的杂芳基、-CO-C1-6烷基或-CO-C3-8环烷基，在此，R00为选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基和卤素组成的组中的基团，R2a为可以被R01取代的C1-6烷基，在此，R01为选自由C3-8环烷基、-O-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)和-NH2组成的组中的基团，R2b为H或C1-6烷基，在此，R2a和R2b可以与哌嗪环的相同的碳原子成为一体而形成C3-8环烷基，R3为H或C1-6烷基，R4为H或C1-6烷基，X为*-CR7＝CR8-、*-CR7＝N-、*-N＝CR8-或S，在此，*表示与取代有R6的碳原子的键，R5、R6和R7各自相同或彼此不同地为H、C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、卤素或CN，R5与R6可以成为一体而形成C5-7环烯基，R8为H或F，环A为可以被R02取代的芳基、可以被R02取代的C5-7环烯基缩合苯基、可以被R02取代的杂芳基或可以被R02取代的C6-8环烷基，在此，R02为选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(卤代C1-6烷基)、卤素和-CN组成的组中的基团。2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为：i.可以被OH取代的叔丁基、ii.可以被C1-6烷基取代的C3-5环烷基、iii.可以被C1-6烷基取代的4-四氢吡喃基、iv.可以被卤素取代的苯基、v.可以被选自由C1-6烷基和卤代C1-6烷基组成的组中的基团取代的杂芳基、vi.-CO-C1-6烷基、或vii.-CO-C3-5环烷基，R2a为可以被R03取代的C1-6烷基，在此，R03为选自由C3-5环烷基、-O-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2组成的组中的基团，R2b为H或C1-6烷基，R5、R6和R7各自相同或彼此不同地为H、C1-6烷基或卤素，环A为：i.可以被选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(卤代C1-6烷基)、卤素和-CN组成的组中的基团取代的芳基、ii.可以被选自由C1-6烷基和卤素组成的组中的基团取代的C5-7环烯基缩合苯基、iii.可以被卤素取代的杂芳基、或iv.可以被C1-6烷基取代的C6-8环烷基。3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R1为：i.叔丁基、ii.4-四氢吡喃基、iii.可以被卤代C1-6烷基取代的吡啶基、或iv.可以被C1-6烷基取代的1,6-二氢-6-氧代哒嗪基，R2a为C1-6烷基，R2b为H，R3为H或甲基，R4为H或甲基，X为*-CR7＝CR8-或*-N＝CR8-，R5为H或卤素，R6为卤素，R7为H或卤素，R8为F，环A为：i.可以被选自由C1-6烷基、C3-5环烷基和卤素组成的组中的基团取代的苯基、ii.萘基、iii.可以被选自由C1-6烷基和卤素组成的组中的基团取代的2...

【专利技术属性】
技术研发人员：菅根隆史，牧野拓也，山下大辅，米德康博，田名部大辅，三原久史，朝井范夫，袭田一彦，清水乔史，森友博幸，菅泽形造，前野恭一，细贝直美，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP