一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法，该方法包括：1)将N‑环戊基‑2‑甲氧基‑3‑氰基‑4‑甲基‑5‑乙酰基‑6‑氧代哌啶‑2‑烯与N‑[5‑(1‑哌嗪基)‑2‑吡啶基]胍在N,N‑Mes咪唑盐存在下在进行接触反应得6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑[[5‑(1‑哌嗪基)‑2‑吡啶基]氨基]‑5,6‑二氢吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮，所述接触反应的温度为85～100℃；2)将步骤1)得到的6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑[[5‑(1‑哌嗪基)‑2‑吡啶基]氨基]‑5,6‑二氢吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮在脱氢促进剂存在下发生脱氢反应生成帕博西尼；该方法简单、条件温和并且能够提高收率、缩短反应时间短。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，具体地，涉及一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法。
技术介绍
帕博西尼(Palbociclib)，是由辉瑞公司开发的一种细胞周期依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，用于雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。临床显示，帕博西尼较来曲唑可使乳腺癌无进展生存期延长一倍，是乳腺癌患者的新希望，疗效获得突破。帕博西尼的化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，具体结构如下：WO2008032157公开了一种帕博西尼的合成方法，该方法以2,4-二氯-5-溴和环戊基胺为起始原料经过七步得到目标产物，具体合成路线如下：该合成方法路线长，其中第5步反应存在Cl与Br的竞争反应，收率不高并且纯化困难，反应条件要求也及其严格，另外，该方法两次Heck反应，贵重金属钯催化剂的使用也大大提高了生产成本。CN104447743B公开了一种帕博西尼的制备方法，该方法以2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯和丙二腈作起始原料，经环合、与卤代环戊烷亲核反应、然后与N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍缩合，然后在硒酸钠存在下发生脱氢反应制得帕博西尼。尽管该方法为制备帕博西尼提供了新的途径，但是该方法的总体收率还是较低，这主要是由于第三步与N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍缩合收率较低，另外该方法还存在反应温度高，反应时间长等问题。因此，本领域亟需一种简单、条件温和并且收率高的制备帕博西尼的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有的制备帕博西尼的方法中步骤繁琐、产品收率低以及条件苛刻、反应时间过长等缺陷，提供一种简单、条件温和并且收率高、反应时间短的制备帕博西尼的方法。为了实现上述目的，本专利技术提供一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法，该方法包括以下步骤：1)将式(I)所示的化合物N-环戊基-2-甲氧基-3-氰基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧代哌啶-2-烯与式(II)所示的化合物N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍在式(M)所示的化合物存在下在进行接触反应得式(III)所示的化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，所述接触反应的温度为85～100℃；2)将步骤1)得到的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在脱氢促进剂存在下发生脱氢反应生成帕博西尼；在本专利技术中，在步骤1)中，式(I)所示的化合物N-环戊基-2-甲氧基-3-氰基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧代哌啶-2-烯与式(II)所示的化合物N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍、式(M)所示的化合物的摩尔比为1：1.3～2.5：0.5～0.8。在本专利技术中，良好的溶剂有利于接触反应的顺利进行，在优选情况下，步骤1)中，接触反应的溶剂为甲苯、DMF和1,4-二氧六环中的一种或多种，进一步优选为1,4-二氧六环。在本专利技术中，采用合适的脱氢促进剂使得反应更加温和，例如在步骤2)中，脱氢反应的温度为30～50℃，优选地，所述脱氢促进剂由二铬酸氢四吡啶合镍以及任选地氧化亚铜组成，所述脱氢促进剂的用量可以为式(III)所示的化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的重量的1.1～1.5倍。进一步优选地，在步骤2)中，脱氢反应的温度为30～35℃，所述脱氢促进剂由二铬酸氢四吡啶合镍和氧化亚铜组成，二铬酸氢四吡啶合镍与氧化亚铜的重量比为15～25：1。在本专利技术中，步骤2)的反应溶剂并没有特别限定，例如可以为DMF。在本专利技术中，还包括对步骤1)所得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮以及步骤2)所得帕博西尼进行纯化的步骤，纯化的方法可以为本领域常规使用的方法，例如洗涤、重结晶等。尽管本专利技术的反应在普通条件下即可反应，为了避免空气等对反应得影响，进一步提高反应收率和效率，所述接触反应和脱氢反应都在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。在本专利技术中，式(M)所示的化合物可以商购得到或者根据现有技术制备得到，制备相关现有技术例如Angew.Chem.,Int.Ed.2004,43,6205、J.Am.Chem.Soc,2004.126,14370等。在本专利技术中，作为脱氢催化剂的二铬酸氢四吡啶合镍((Py)4Ni(HCrO4)2,TPND)可以商购得到或者通过现有技术进行制备，制备相关现有技术例如《无机化学学报》，2002，18(10)，987-988。在本专利技术中，反应中所用溶剂的量并没有特别的限定，可以为反应物总重量的3～15倍，例如在步骤1)中，溶剂的量可以为式(I)所示的化合物N-环戊基-2-甲氧基-3-氰基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧代哌啶-2-烯与式(II)所示的化合物N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍以及式M所示的化合物的总重量的5～10倍。在本专利技术中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。具体地，本专利技术的合成路线如下：采用本专利技术提供的制备帕博西尼的方法，各步反应条件温和、收率大大提高，反应速度也有所提高，并且操作步骤更加简单，更加适合工业化生产。本专利技术的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。但这些实施例仅限于说明本专利技术而不是对本专利技术的保护范围的进一步限定。实施例1一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法，包括以下步骤：1)氮气保护下，将式(I)所示的化合物N-环戊基-2-甲氧基-3-氰基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧代哌啶-2-烯27.6g(100mmol)、式(II)所示的化合物N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍35.2g(160mmol)、式(M)所示的化合物20.5g(60mmol)加入到300ml 1,4-二氧六环中进行接触反应6小时，所述接触反应的温度为95℃，反应结束后，减压蒸除溶剂，水洗，甲醇重结晶，干燥得式(III)所示的化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮37.6g，收率为83.7％，纯度99.82％(HPLC面积归一法)。2)氮气保护下，将步骤1)得到的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮37.6g在48.9g脱氢促进剂存在下DMF中发生脱氢反应2.5小时，脱氢反应的温度为35℃，所述脱氢促进剂由二铬酸氢四吡啶合镍和氧化亚铜组成，二铬酸氢四吡啶合镍与氧化亚铜的重量比为20：1，反应结束将反应液倾入水中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：1)将式(I)所示的化合物N‑环戊基‑2‑甲氧基‑3‑氰基‑4‑甲基‑5‑乙酰基‑6‑氧代哌啶‑2‑烯与式(II)所示的化合物N‑[5‑(1‑哌嗪基)‑2‑吡啶基]胍在式(M)所示的化合物存在下在进行接触反应得式(III)所示的化合物6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑[[5‑(1‑哌嗪基)‑2‑吡啶基]氨基]‑5,6‑二氢吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮，所述接触反应的温度为85～100℃；2)将步骤1)得到的6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑[[5‑(1‑哌嗪基)‑2‑吡啶基]氨基]‑5,6‑二氢吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮在脱氢促进剂存在下发生脱氢反应生成帕博西尼；

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：1)将式(I)所示的化合物N-环戊基-2-甲氧基-3-氰基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧代哌啶-2-烯与式(II)所示的化合物N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍在式(M)所示的化合物存在下在进行接触反应得式(III)所示的化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，所述接触反应的温度为85～100℃；2)将步骤1)得到的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在脱氢促进剂存在下发生脱氢反应生成帕博西尼；2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，式(I)所示的化合物N-环戊基-2-甲氧基-3-氰基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧代哌啶-2-烯与式(II)所示的化合物N-[5-(1-哌嗪基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：王传秀，
申请(专利权)人：青岛云天生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37