本发明专利技术公开了一种制备帕博西尼中间体的方法，该方法包括以下步骤：1)将式(I)所示的化合物N‑环戊基‑5‑甲基‑2‑氯‑6‑溴吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮在溴化亚铜和叔丁醇钾存在下与三甲基硅烷基乙炔反应生成式(II)所示的化合物N‑环戊基‑5‑甲基‑2‑氯‑6‑乙炔基吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮；2)将步骤1)得到的式(II)所示的化合物N‑环戊基‑5‑甲基‑2‑氯‑6‑乙炔基吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮在酸性水溶液中水解得到帕博西尼中间体N‑环戊基‑5‑甲基‑2‑氯‑6‑乙酰基吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮；该方法开辟了制备帕博西尼中间体的新途径，条件温和，收率高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备帕博西尼中间体的方法。
技术介绍
帕博西尼(Palbociclib)，是由辉瑞公司开发的一种细胞周期依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，用于雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。帕博西尼的化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，具体结构如下：WO2008032157公开了一种帕博西尼的合成方法，该方法以2,4-二氯-5-溴和环戊基胺为起始原料经过七步得到目标产物，具体合成路线如下：该合成方法路线长，其中第5步反应存在Cl与Br的竞争反应，收率不高并且纯化困难，反应条件要求也及其严格，另外，该方法两次Heck反应，贵重金属钯催化剂的使用也大大提高了生产成本。CN104447743B公开了一种帕博西尼的制备方法，该方法以2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯和丙二腈作起始原料，经环合、与卤代环戊烷亲核反应、然后与N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍缩合，然后在硒酸钠存在下发生脱氢反应制得帕博西尼。尽管该方法为制备帕博西尼提供了新的途径，但是该方法的总体收率还是较低，这主要是由于第三步与N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍缩合收率较低、反应时间长，另外该方法脱氢反应使用了剧毒硒酸钠，不宜大规模生产，以及不利于劳动者的健康。因此，本领域亟需一种简单、条件温和并且收率高的制备帕博西尼的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种新的制备帕博西尼中间体的方法，该方法简单、条件温和，收率较高，特别适合工业化规模生产。本专利技术的专利技术人在研究中发现，在帕博西尼的制备过程中，可以采用与三甲基硅烷基乙炔分子接炔基，然后通过水解的方法得到乙酰基，该方法避免了使用贵重金属且条件苛刻的heck反应以及使用有毒试剂催化脱氢等，条件温和，总体收率较高，同时也避免了重金属在产物中的残留，从而完成了本专利技术。为了实现上述目的，本专利技术提供一种制备帕博西尼中间体的方法，该方法包括以下步骤：1)将式(I)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在溴化亚铜和叔丁醇钾存在下与三甲基硅烷基乙炔反应生成式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；2)将步骤1)得到的式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在酸性水溶液中水解得到帕博西尼中间体N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙酰基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；在本专利技术中，优选情况下，N N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与三甲基硅烷基乙炔、溴化亚铜、叔丁醇钾的摩尔比为1：1.2～2.5：0.3～0.6：1.2～2。进一步优选情况下，N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与三甲基硅烷基乙炔、溴化亚铜、叔丁醇钾的摩尔比为1：1.5～2：0.35～0.5：1.5～1.6。在本专利技术中，由于2位氯的存在，会在生成乙炔基的反应时与溴形成竞争反应，为了避免竞争，优选情况下，步骤1)反应的条件包括：反应温度为45～50℃，反应的溶剂为THF。该条件下，步骤1)的反应3～5小时即可完成。尽管本专利技术的反应在普通条件下即可反应，为了避免空气等对反应得影响，优选情况下，步骤1)的反应在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。在本专利技术中步骤2)的水解反应，对于酸性溶液并没有特别的限定，例如5～15重量％的硫酸水溶液。优选地，步骤2)水解的条件包括：反应温度为65～70℃，水解的催化剂为AuCl，AuCl的用量为N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮重量的6～8％。在本专利技术的条件下，水解的反应2～3小时即可完成。在本专利技术中，本专利技术所使用的起始原料式(I)所示的化合物可以商购得到或者根据现有技术制备得到，例如可以根据WO200832157或者WO2014128588中的制备方法制备。在本专利技术中，反应中所用溶剂的量并没有特别的限定，可以根据实际试验确定，例如每1g投料的总重量加入1～10ml溶剂。本专利技术提供的方法得到的帕博西尼中间体N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙酰基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，可以与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯发生亲核反应得到最终化合物帕博西尼，该步骤可以参考本领域常规方法，例如CN104910149A中的相关制备方法。本专利技术所指的室温是指25℃±5℃。在本专利技术中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。具体地，本专利技术的合成路线如下：本专利技术提供了一种制备帕博西尼的新途径，提供一种帕博西尼关键中间体N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙酰基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备方法，避免使用贵重金属或者有毒脱氢试剂等，反应条件温和，总体收率也较高，更加适合工业化生产。本专利技术的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。但这些实施例仅限于说明本专利技术而不是对本专利技术的保护范围的进一步限定。实施例1一种制备帕博西尼中间体的方法，该方法包括以下步骤：1)氮气保护下，将式(I)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮34.3g(100mmol)在溴化亚铜5.7g(40mmol)和叔丁醇钾16.8g(150mmol)存在下与三甲基硅烷基乙炔19.6g(200mmol)在THF中45～50℃反应3小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，水洗，甲醇重结晶，干燥得式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮23.7g，收率为82.4％，纯度99.96％(HPLC面积归一法)。2)将步骤1)得到的式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮10g加入到酸性水溶液(10％硫酸水溶液)中在AuCl 0.7g 7％催化下65℃水解2小时，反应结束冷却至室温，乙醚萃取，浓缩，水洗，甲醇重结晶，干燥得到帕博西尼中间体N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙酰基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮9.2g，收率为86.3％，纯度99.98％(HPLC面积归一法)。实施例2一种制备帕博西尼中间体的方法，该方法包括以下步骤：1)氮气保护下，将式(I)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮34.3g(100mmol)在溴化亚铜5g(35mmol)和叔丁醇钾17.9g(160mmol)存在下与三甲基硅烷基乙炔14.7g(150mmol)在THF中65℃反应4小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，水洗，甲醇重结晶，干本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备帕博西尼中间体的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：1)将式(I)所示的化合物N‑环戊基‑5‑甲基‑2‑氯‑6‑溴吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮在溴化亚铜和叔丁醇钾存在下与三甲基硅烷基乙炔反应生成式(II)所示的化合物N‑环戊基‑5‑甲基‑2‑氯‑6‑乙炔基吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮；2)将步骤1)得到的式(II)所示的化合物N‑环戊基‑5‑甲基‑2‑氯‑6‑乙炔基吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮在酸性水溶液中水解得到帕博西尼中间体N‑环戊基‑5‑甲基‑2‑氯‑6‑乙酰基吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮；
【技术特征摘要】
1.一种制备帕博西尼中间体的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：1)将式(I)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在溴化亚铜和叔丁醇钾存在下与三甲基硅烷基乙炔反应生成式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；2)将步骤1)得到的式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在酸性水溶液中水解得到帕博西尼中间体N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙酰基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与三甲基硅烷基乙炔、溴化亚铜、叔丁醇钾...
【专利技术属性】
技术研发人员：王传秀，
申请(专利权)人：青岛云天生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。