本发明专利技术公开了一种恩替卡韦中间体的合成工艺，该合成工艺包括以下步骤：1)将式I所示的化合物在氯化锌催化下与硼酸、乙酸酐在乙腈中搅拌反应得到硼酸酯络合物C；2)将步骤1)得到的硼酸酯络合物C与金属碘化物反应，然后再在钯催化剂以及碱存在下与2‑氨基‑6‑氯‑嘌呤反应得到恩替卡韦中间体式M所示的化合物。本发明专利技术提供的方法，使用(S)构型化合物(式I所示的化合物)为起始原料与2‑氨基‑6‑氯‑嘌呤反应得到恩替卡韦中间体产物，并且取得了良好的收率。
Process for the synthesis of entecavir intermediates
The invention discloses a process for synthesizing entecavir intermediates, the synthesis process comprises the following steps: 1) the compounds of formula I in zinc chloride catalyzed with boric acid and acetic anhydride in acetonitrile by stirring reaction boric acid ester complexes C; 2) step 1) borate complexes C with metal iodide the reaction, and then in the palladium catalyst and the presence of alkali and 2 amino 6 chloride purine reaction compound of entecavir intermediate type is shown in M. The method provided by the invention, the use of configuration (S) compounds (compounds of formula I) as the starting material with 2 amino 6 chloride purine reaction of entecavir intermediate products, and achieved good yield.
【技术实现步骤摘要】
一种恩替卡韦中间体的合成工艺
本专利技术属于药物合成
，涉及一种恩替卡韦中间体的合成工艺。
技术介绍
恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9-[(1s,3s,4s)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1,9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物，该化合物是由百时美施贵宝公司研究开发的，作为选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，主要用于治疗乙型肝炎。恩替卡韦的具体结构如下：恩替卡韦原研药物专利目前已经到期，尽管药物化学领域对于进行了相当多的研究，但是由于其结构复杂，立体中心多等原因，其合成难度巨大。现有技术中的恩替卡韦的合成方法大都是通过以下两种关键中间体(A和B)进行反应得到的，其中，A为手性取代环戊烷类化合物，G1、G2、G3分别独立地为本领域常用的各种羟基保护基或氢原子，B为嘌呤或取代嘌呤类化合物，X为氯原子或羟基。具体制备工艺归纳起来有两种。第一种工艺为(R)-羟基或(R)-O代环戊烷类化合物(G1取代O位置)与取代嘌呤类化合物通过Mitsunobu反应发生构型翻转得到(S)-N取代产物，进一步生成恩替卡韦。具体结构及反应路线大体如下：现有技术中，在制备关键中间体A的过程中，往往会得到副产物(S)构型异构体，该副产物往往被丢弃或者将所在基团氧化成羰基然后选择性加氢还原得到(R)构型目标化合物，继而进行后续反应。例如CN105524064A中，具体路线如下：因此，对于恩替卡韦及其中间体的制备，仍有改进的空间。
技术实现思路
针对现有的恩替卡韦以及中间体的制备方法存在的上述问题，本专利技术提供一种恩替卡韦中间体的合成工艺。为了实现上述目的，本专利技术的恩替卡韦中间体的合成工艺包括以下步骤：1)将式I所示的化合物在氯化锌催化下与硼酸、乙酸酐在乙腈中搅拌反应得到硼酸酯络合物C；2)将步骤1)得到的硼酸酯络合物C与金属碘化物反应，然后再在钯催化剂以及碱存在下与2-氨基-6-氯-嘌呤反应得到恩替卡韦中间体式M所示的化合物；其中R1、R2独立地为苄基或叔丁基二甲基硅基。本专利技术提供的恩替卡韦中间体的合成工艺，在步骤1)中，通过监测反应，监测至式I所示的化合物反应完毕即可，反应温度可以为65～75℃，反应时间在1～2小时；优选地，式I所示的化合物与氯化锌、硼酸、乙酸酐的用量摩尔比为1：0.1～0.3：0.8～1.2：0.5～0.8。本专利技术提供的恩替卡韦中间体的合成工艺，步骤2)的反应过程可以包括：将步骤1)得到的硼酸酯络合物C与金属碘化物在四氢呋喃中30～40℃搅拌1～2小时，过滤，滤液中加入钯催化剂和碱以及2-氨基-6-氯-嘌呤60～80℃反应得到恩替卡韦中间体式M所示的化合物。步骤2)实际上为两个阶段的反应，第一阶段硼酸酯络合物C与碘化物反应，无需处理，继而与2-氨基-6-氯-嘌呤进行偶联反应。优选情况下，式I所示的化合物、金属碘化物、钯催化剂、碱、2-氨基-6-氯-嘌呤的用量的摩尔比为1：1～2：0.05～0.3：2～5：1～2。进一步优选情况下，式I所示的化合物、金属碘化物、钯催化剂、碱、2-氨基-6-氯-嘌呤的用量的摩尔比为1：1.2～1.5：0.08～0.1：3～4：1～1.5。对于本专利技术，专利技术人分析认为反应产物构型保持的原因可能是因为反应过程的两个阶段是连续发生两次翻转的结果。在本专利技术中，所述金属碘化物可以为碘化钠、碘化钾、碘化亚铜和碘化亚铁中的一种或多种，优选为碘化亚铜。在本专利技术中，所述钯催化剂可以为本领域常规使用的偶联钯催化剂，例如氯化钯、醋酸钯和四三苯基膦钯中的一种或多种，优选情况下，所述钯催化剂为醋酸钯。在本专利技术中，所述碱可以为本领域常规使用的无机碱或有机碱，优选情况下，所述碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。在本专利技术中，起始原料式I所示的化合物可以商购得到，或者根据现有技术的方法得到，例如CN105524064A等方法，在此可以将其引用并结合至本文。本专利技术的各步反应可以根据本领域常规的手段进行反应后处理，例如洗涤、过滤、结晶等。每步骤的过程中可以根据常用手段进行监控，例如LCMS、GCMS、TLC等。本专利技术得到的恩替卡韦中间体，也即如式M所示的化合物，通过脱除羟基保护基、氯原子水解很容易的得到抗病毒药物恩替卡韦，而羟基保护基的脱除以及氯原子水解等步骤通过参考现有技术的方法能够很容易的实现。本专利技术提供的恩替卡韦中间体的制备方法，通过采用(S)构型副产物(式I所示的化合物)与2-氨基-6-氯-嘌呤反应得到构型保持的恩替卡韦中间体产物，并且取得了良好的收率；避免了副产物的浪费或者通过氧化然后选择性还原得到(R)构型，最后通过构型翻转得到目标化合物(例如Mitsunobu反应)。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本专利技术的保护范围。实施例1恩替卡韦中间体的合成工艺1)在250ml烧瓶中，加入式I所示的化合物37.3g(100mmol)、氯化锌3.4g(25mmol)、硼酸6.2g(100mmol)、乙酸酐5.1g(50mmol)以及100ml乙腈，升温至65℃，搅拌反应2小时，冷却至室温，倒入100ml水中，乙酸乙酯萃取，水洗三次，浓缩得到硼酸酯络合物C；2)将步骤1)得到的硼酸酯络合物C加入到150ml四氢呋喃中，然后加入碘化亚铜22.9g(120mmol)并升温至40℃搅拌1～2小时，趁热过滤，滤液中加入醋酸钯2.2g(10mmol)和碳酸钾41.5g(300mmol)以及2-氨基-6-氯-嘌呤20.3g(120mmol)升温至65℃反应9小时，减压浓缩，水洗，石油醚重结晶得到恩替卡韦中间体式M所示的化合物35.3g，收率67.3％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：δ7.87(s,1H),6.69(brs,2H),5.50(s,1H),5.47(s,1H),4.31(t,1H),3.52(d,2H),3.25(m,1H),2.17-2.07(m,3H),1.05(s,18H),0.39(s,12H)。实施例2恩替卡韦中间体的合成工艺1)在250ml烧瓶中，加入式I所示的化合物37.3g(100mmol)、氯化锌4.1g(30mmol)、硼酸7.4g(120mmol)、乙酸酐5.1g(50mmol)以及100ml乙腈，升温至75℃，搅拌反应1小时，冷却至室温，倒入100ml水中，乙酸乙酯萃取，水洗三次，浓缩得到硼酸酯络合物C；2)将步骤1)得到的硼酸酯络合物C加入到150ml四氢呋喃中，然后加入碘化钾21.6g(130mmol)并升温至30℃搅拌1～2小时，趁热过滤，滤液中加入钯催化剂醋酸钯1.8g(8mmol)和碳酸铯97.7g(300mmol)以及2-氨基-6-氯-嘌呤22g(130mmol)升温至65℃反应10小时，减压浓缩，水洗，石油醚重结晶得到恩替卡韦中间体式M所示的化合物34.4g，收率65.6％。实施例3一种恩替卡韦中间体的合成工艺1)在250ml烧瓶中，加入式I所示的化合物37.3g(100mmol)、氯化锌1.4g(10mmol)、硼酸4.9g(80mmol)、乙酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种恩替卡韦中间体的合成工艺，其特征在于，该合成工艺包括以下步骤：1)将式I所示的化合物在氯化锌催化下与硼酸、乙酸酐在乙腈中搅拌反应得到硼酸酯络合物C；2)将步骤1)得到的硼酸酯络合物C与金属碘化物反应，然后再在钯催化剂以及碱存在下与2‑氨基‑6‑氯‑嘌呤反应得到恩替卡韦中间体式M所示的化合物；
【技术特征摘要】
1.一种恩替卡韦中间体的合成工艺，其特征在于，该合成工艺包括以下步骤：1)将式I所示的化合物在氯化锌催化下与硼酸、乙酸酐在乙腈中搅拌反应得到硼酸酯络合物C；2)将步骤1)得到的硼酸酯络合物C与金属碘化物反应，然后再在钯催化剂以及碱存在下与2-氨基-6-氯-嘌呤反应得到恩替卡韦中间体式M所示的化合物；其中R1、R2独立地为苄基或叔丁基二甲基硅基。2.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤1)中，反应温度为65～75℃，式I所示的化合物与氯化锌、硼酸、乙酸酐的用量摩尔比为1：0.1～0.3：0.8～1.2：0.5～0.8。3.如权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，步骤2)的反应过程包括：将步骤1)得到的硼酸酯络合物C与金属碘化物在四氢呋喃中30～40℃搅拌1～2小时，过滤，滤液中加入钯催化剂和碱以及2-氨基-6-氯-...
【专利技术属性】
技术研发人员：王传秀，
申请(专利权)人：青岛云天生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37
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