本发明专利技术公开了一类恩替卡韦的中间体的制备方法，以及中间体。如式XII所示的恩替卡韦的中间体的制备方法包含下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物XIII进行如下所示的异构化反应，即可。本发明专利技术还公开了如式XV、XIV或XIII所示的恩替卡韦的中间体化合物。本发明专利技术的制备方法原料廉价易得，反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，中间体易于纯化分离，适于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一类恩替卡韦的中间体的制备方法，以及中间体。如式XII所示的恩替卡韦的中间体的制备方法包含下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物XIII进行如下所示的异构化反应，即可。本专利技术还公开了如式XV、XIV或XIII所示的恩替卡韦的中间体化合物。本专利技术的制备方法原料廉价易得，反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，中间体易于纯化分离，适于工业化生产。【专利说明】—类恩替卡韦的中间体的制备方法，以及中间体
本专利技术具体的涉及一类恩替卡韦的中间体的制备方法，以及中间体。
技术介绍
核苷酸类似物作为一个重要的化学类型，在药物化学里面的已经得到的广泛的关注。与其相关的研究已经造就了大批具有重要意义的药物，尤其是在抗病毒领域。相当数量的抗艾滋病和抗乙肝药物都来自于在该领域的深入研究。全世界有3.5亿~4.0亿乙型肝炎病毒(HBV)感染者，其中每年有近100万患者死于HBV感染引起的肝硬化和肝癌。在我国有1.2亿以上HBV感染者，占世界总数的1/3以上，居世界第I位，慢性乙型肝炎(乙肝)患者3000万例，而且这一数字目前正呈上升趋势。慢性的乙肝病毒感染到现在为止还没有能够完全治愈的方法，患者需要长期或者终生(大多数情况下)进行病毒抑制。临床指引建议治疗疗程最少为一年。目前乙肝的治疗药物中核苷类药物的市场占有率过80%。在核苷类药物中，恩替卡韦凭借其明显的疗效和良好的抗耐药性，自2007年以来，已替代拉米夫定成为一线的抗乙肝病毒药物。恩替卡韦由美国百时美施贵宝公司研制，美国FDA于2005年3月29日批准上市。于2005年11月15日获得国家食品药品监督管理局SFDA批准中国上市。药物专利已经于2008年到期。因为其合成难度巨大，其活性成分(API)目前价格高昂，生产厂家不多。 恩替卡韦的原料药因为其巨大的合成挑战，在科学界引起了广泛的关注。关于恩替卡韦的合成方法学研究因此得到了深入发展。其中较有代表性的合成路线在沈国兵等所著的《恩替卡韦路线图解》(中国医药工业杂志2007年38卷10期749-752页)以及该论文所引用的文献中有了详细的综合介绍。其他相关的文献诸如但不限于CN1861602A、CN101050216A、CN101182322A、CN101210015A、CN101235034A、CN101245067A、CN101531660A、 CN101723945A、 CN101756890A、 CN101759698A、 CN101781301A、CN101805339A、 CN101830856A、 CNlO1838207A、 CNlO1838270A、 CNlO1863842A、CN101891741A、CNlO1906113A、CN102002023A, CNl02225938A、CN102229608A、DE102009060194A1, EP2433941A1、SG171963A1、TW201118097A, US2006106216A1,US2010286089A1、W02011102806A1、W02011150513A1、W02012006964A1 以及这些文献里面引用的其它文献。目前的绝大部分合成路线存在的较大问题，诸如当量使用Dess-Martin试剂,二菔烯硼烷等比较昂贵的原料和试剂，实验条件苛刻，分离步骤复杂，需要硅胶色谱柱分离等高成本的纯化手段，不适合大生产。其中相对较为实用的一条生产路线(W02005118585)如下式所示。该路线具有反应收率高、生产条件温和、纯化步骤简单等特点，适合放大生产。但是也有其相应的缺陷，比如一些试剂诸如苯基二甲基氯硅烷生产困难导致价格高昂、高毒性试剂诸如三氟化硼的使用、以及在生产过程中绝大部分的中间体都是油状液体所导致的纯化困难。【权利要求】1.一种如式XII所示的恩替卡韦的中间体的制备方法，其特征在于包含下列步骤: 溶剂中，在碱的作用下，将化合物XIII进行如下所示的异构化反应，即可； 2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的R2为如下任一取代基: 3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于:所述的取代基IVa为如下任一取代基: 4.如权利要求1~3任一项所述的制备方法，其特征在于:所述的R21为如下任一取代基: 5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、N, N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮和水中的一种或多种；所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1，8- 二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化铯中的一种或多种；所述的碱与化合物XIII的摩尔比为0.5~10 ;所述的异构化反应的温度为-50 ~100C06.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:通过下述方法制备所述化合物XIII，再通过权利要求1的方法制备化合物XI1: 有机溶剂和水的混合溶液中，在碱的作用下，将化合物XIV进行如下所示的水解反应，即可； 7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的水解反应中:所述的有机溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环 十一碳-7-烯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化铯中的一种或多种；所述的碱与化合物XIV的摩尔比为0.5~100 ;所述的水解反应的温度为-10~150°C。8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于:通过下述方法制备所述化合物XIV，进而通过权利要求6中所述的方法制备化合物XIII，再通过权利要求1中所述的方法制备化合物XI1: 有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物XV和二氯乙酰氯进行如下所示的加成反应，即可； 9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于:所述的加成反应中，所述的有机溶剂为正己烷、甲苯、二甲苯、三甲苯、苯、氯苯、石油醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正戊烷和正庚烷中的一种或多种；所述的碱为二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环 十一碳-7-烯、三乙胺和吡啶中的一种或多种；所述的碱与化合物XV的摩尔比为0.5~100 ;所述的二氯乙酰氯与化合物XV的摩尔比为0.5~10 ;所述的加成反应的温度为-50~100°C。10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于:通过下述任一方法制备上述化合物XV，再通过权利要求8所述的方法制备化合物XIV，再通过权利要求6中所述的方法制备化合物XIII，再通过权利要求1中所述的方法制备化合物XI1: 惰性气体保护下，有机溶剂中，将化合物R2X和环戊二烯的碱金属盐或环戊二烯的碱土金属盐进行如下所示的亲核取代反应，即可； 11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于:所述的亲核取代反应中:所述的有机溶剂为四氢呋喃、石油醚、2-甲基四氢呋喃、正己烷、正戊烷和正庚烷中的一种或多种；所述的环戊二烯的碱金属盐或环戊二烯的碱土金属盐与化合物R2X的摩尔比为0.5~10 ;所述的亲核取代反应的温度为-78~50本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式XII所示的恩替卡韦的中间体的制备方法，其特征在于包含下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物XIII进行如下所示的异构化反应，即可；R2为如下所示的取代基：其中，R21为取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C6～C10芳基，所述的取代的吡啶基中的取代基为C1～C3烷基、卤素和C1～C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；所述的取代的C6～C10芳基中的取代基为C1～C3烷基、卤素和C1～C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；Y为连接或不连接其他取代基的3～9个碳，从而与Si形成取代或未取代的4～10元的饱和或不饱和的硅碳环；或者，Y为连接或不连接其他取代基的，总数为3～9个的碳原子和杂原子，从而与Si形成取代或未取代的4～10元的饱和或不饱和的碳硅杂环，所述杂原子为O、S或N，杂原子的数目为1～3个；所述的取代中的取代基为C1～C3烷基；所述的硅碳环或碳硅杂环为一个环或者并在一起的两个环。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈清泉，胡俊斌，应律，
申请(专利权)人：浙江星月药物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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