一种维帕他韦中间体新晶型制造技术

本发明专利技术涉及一种维帕他韦中间体新晶型。具体地，本发明专利技术公开了式I化合物的多晶型物及其制备方法，所述多晶型物具有良好的纯化效果。

A new type of crystal art of oseltamivir intermediates

The invention relates to a new type of crystal art of oseltamivir intermediates. In particular, the invention discloses a polymorph of a I compound and a preparation method thereof.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体地，涉及一种维帕他韦中间体新晶型。
技术介绍
维帕他韦(Velpatasvir，VLP)是Gilead开发的丙肝治疗药物，该药物和索非布韦(Sofosbuvir)固定剂量组合药物有望在短至8周的时间里治愈所有基因型HCV患者，同时无需注射干扰素或联合利巴韦林(Ribavirin)。维帕他韦的合成路线如下所示，其中，式I化合物为维帕他韦的关键中间体，式I化合物的质量对后续反应以及维帕他韦原料药的质量有深远影响。维帕他韦合成路线式I结晶是去除杂质、提高产品质量的重要手段。然而由于分子结构的特点，式I化合物本身结晶性很差，很难能得到高纯的式I化合物。因此，本领域迫切需要开发可用作生产维帕他韦的高纯度中间体，尤其是结晶性固体形态，以便提高最终产物(维帕他韦)的纯度及质量。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种特别适合于生产维帕他韦的高纯度中间体的多晶型物。在本专利技术的第一方面中，提供了一种式I化合物的多晶型物，所述多晶型物为晶型I,式I所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.4°±0.2°、11.1°±0.2°、11.5°±0.2°、12.9°±0.2°、13.9°±0.2°、16.2°±0.2°、22.2°±0.2°、26.9°±0.2°。在另一优选例中，所述晶型I的纯度≥99.0％。在另一优选例中，所述晶型I的纯度≥99.2％。在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括下组A1的2θ值：6.4°±0.2°、12.9°±0.2°和22.2°±0.2°。在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括下组A2的2θ值：11.5°±0.2°、13.9°±0.2°和26.9°±0.2°。在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。在另一优选例中，所述的X射线粉末衍射图谱为以下条件下测定：Cu-Ka， 在另一优选例中，所述晶型I的差示扫描量热法分析图谱的起始温度(onset)为181.11±3℃，峰值温度(peak)为194.33±3℃。在另一优选例中，所述晶型I的差示扫描量热法分析图谱基本如图2所表征。在另一优选例中，所述晶型I的热重分析图谱基本如图3所表征。在另一优选例中，所述的多晶型物通过以下方法制得，所述方法包括步骤：将式I化合物和惰性溶剂混合，放置，从而得到所述的多晶型物；其中，所述惰性溶剂选自下组：甲苯、异丙醚或两者的混合溶剂。本专利技术提供了一种本专利技术第一方面所述的多晶型物的制备方法，包括步骤：将式I化合物和惰性溶剂混合，放置，从而得到第一方面所述的多晶型物；其中，所述惰性溶剂选自下组：甲苯、异丙醚或两者的混合溶剂。在另一优选例中，式I化合物和惰性溶剂的重量和体积比(g/mL)为1：0.5～1：100；较佳地，1：1～1：20。在另一优选例中，所述混合后，所得的混合物为溶液或混悬液。在另一优选例中，所述放置为放置8-72小时；较佳地，为放置12-48小时；更佳地，为放置12-24小时。在另一优选例中，放置至有固体析出。在另一优选例中，所述放置伴随有搅拌。在另一优选例中，所述放置为在0-50℃(较佳地，15-30℃)下进行。在另一优选例中，放置后，通过离心或过滤分离所述固体。在另一优选例中，所述式I化合物的纯度为≤92％。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1显示了式I化合物晶型I的X-射线粉末衍射谱图(XRPD)。图2显示了式I化合物晶型I的差示扫描量热分析谱图(DSC)。图3显示了式I化合物晶型I的热失重分析谱图(TGA)。具体实施方式本专利技术人经过广泛而深入的研究，对维帕他韦的制备工艺进行了大量优化研究，首次意外地获得了一种特别适合于生产的结晶性维帕他韦高纯度中间体。所述中间体为式I化合物。本专利技术的式I化合物的晶型易于制备，有助于减少杂质，进而提高最终产物维帕他韦的质量。专利技术人在此基础上完成了本专利技术。术语XRPD X-射线粉末衍射DSC 差示扫描量热TGA 热重分析wt％ 重量百分比中间体及其晶型如本文所用，术语“本专利技术中间体”指式I化合物，包括其无定形、多晶型物，或其混合物。如本文所用，所述“本专利技术的晶体”、“本专利技术的晶型”、“本专利技术的多晶型物”、“本专利技术的式I化合物的晶型”、“式I化合物的晶型”、“式I化合物晶型”之间，可互换使用，均指式I化合物的晶型I。如本文所用，所述式I化合物的结构如下所示：式I在另一优选例中，所述式I化合物的多晶型物的纯度≥99.0％，更佳地≥99.2％。在另一优选例中，所述式I化合物的多晶型物为晶型I，其X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.4°±0.2°、11.1°±0.2°、11.5°±0.2°、12.9°±0.2°、13.9°±0.2°、16.2°±0.2°、22.2°±0.2°、26.9°±0.2°。在另一优选例中，所述多晶型物的X射线粉末衍射图谱包括下组A1的2θ值：6.4°±0.2°、12.9°±0.2°、和22.2°±0.2°。在另一优选例中，所述多晶型物的X射线粉末衍射图谱还包括选自下组A2的2θ值：11.5°±0.2°、13.9°±0.2°、和26.9°±0.2°。在另一优选例中，所述的X射线粉末衍射图谱为以下条件下测定：Cu-Ka， 在另一优选例中，所述多晶型物的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。在另一优选例中，所述的多晶型物具有选自下组的一个或多个特征：(i)其差示扫描量热法分析图谱的起始温度(onset)为181.11±3℃，峰值温度(peak)为194.33±3℃；更佳地，其差示扫描量热法分析图谱基本如图2所表征；(ii)其热重分析图谱基本如图3所表征。制备方法本专利技术所述的多晶型物可通过如下所述制备方法制得，所述方法包括步骤：将式I化合物和惰性溶剂混合，放置，从而得到本专利技术所述的多晶型物；其中，所述惰性溶剂选自下组：甲苯、异丙醚或两者的混合溶剂。所述式I化合物可以是式I化合物的其它多晶型物或无定形。在另一优选例中，所述式I化合物的纯度为≤92％。在另一优选例中，式I化合物和惰性溶剂的重量和体积比(g/mL)为1：0.5～1：100；较佳地，1：1～1：20。在另一优选例中，所述混合后，所得的混合物为溶液或混悬液。在另一优选例中，所述放置为放置8-72小时；较佳地，为放置12-48小时；更佳地，为放置12-24小时。在另一优选例中，所述放置伴随有搅拌。在另一优选例中，所述放置为在0-50℃(较佳地，15-30℃)下进行。在另一优选例中，放置后，通过离心或过滤分离所述固体。结晶在本专利技术中，可以通过操作溶液，使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入抗溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物，来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Cryst本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型I,所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.4°±0.2°、11.1°±0.2°、11.5°±0.2°、12.9°±0.2°、13.9°±0.2°、16.2°±0.2°、22.2°±0.2°、26.9°±0.2°。

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型I,所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.4°±0.2°、11.1°±0.2°、11.5°±0.2°、12.9°±0.2°、13.9°±0.2°、16.2°±0.2°、22.2°±0.2°、26.9°±0.2°。2.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型I的纯度≥99.0％。3.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括下组A1的2θ值：6.4°±0.2°、12.9°±0.2°和22.2°±0.2°。4.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括下组A2的2θ值：11.5°±0.2°、13.9°±0.2°和26.9°±0.2°。5...

【专利技术属性】
技术研发人员：李巍，任毅，朱燕燕，
申请(专利权)人：上海众强药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31