一种头孢泊肟酯中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢泊肟酯中间体(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的合成方法，首先用氯磺酸与甲醇反应制备甲氧基磺酸；然后在甲氧基磺酸和二甲基甲酰胺的作用下，7-ACA与硼酸三甲酯醚化，并且后处理反滴加到水和甲醇溶液中，这样得到中间体不发粘，松散，烘干后与AE活性酯对接得到目标产物。本发明专利技术的合成步骤可以省略7ACA的3-位、7-位保护和脱除，减少步骤成本低，所用各个物料廉价易得，收率和纯度高，有利于工业化生产、污染小。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于头孢泊肟酯中间体制备
，具体涉及一种头孢泊肟酯中间体(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的合成方法。
技术介绍
头孢泊肟酯为口服第三代头孢菌素，抗菌谱广，进入体内后经非特异性酶水解为头孢泊肟发挥抗菌作用，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广范围的抗菌谱，对β-内酰酶稳定。头孢泊肟酸是头孢泊肟酯的前提中间体，专利WO2013041999A曾经报道用价格昂贵的甲基磺酸和7-氨基头孢菌素酸进行合成，但是按照文献报道收率和纯度较低，而且中间体7-氨基-3甲氧基甲基-3头孢烯羧酸在合成完后抽滤很困难，产品发粘，无法进行量化生产，并且文献报道从水中出来直接合成下一步，不进行烘干，这样收率很低，并且在中试无法进行。
技术实现思路
为解决以上技术问题，本专利技术通过用低成本的氯磺酸制成甲氧基磺酸，并且用二甲基甲酰胺抑制内酯和杂质的生产，并且后处理进行改进，因此成本低，所用各个物料廉价易得，收率高，纯度可以＞98%，有利于工业化生产、污染小。本专利技术采用以下技术方案：本专利技术所述(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的结构式如下：所述化合物(Ⅰ)的合成方法，包括以下步骤：1）以化合物氯磺酸为原料，与甲醇反应得到甲氧基磺酸；2）在甲氧基磺酸的作用下，7-ACA与硼酸三甲酯发生醚化反应得到化合物（Ⅱ）；3）（2）步得到的化合物（Ⅱ）与AE活性酯（化合物（Ⅲ））进行对接得到目标产物（Ⅰ）；进一步优选地，上述合成方法中：所述步骤（1）是用氯磺酸与甲醇反应，温度为10℃～25℃；所述步骤（2）中的醚化反应是在甲氧基磺酸的作用下进行的，反应温度为0~5℃，分两次加硼酸三甲酯；所述步骤（3）中依次加入四氢呋喃、化合物（Ⅱ）、三乙胺、化合物（Ⅲ），反应温度为0~5℃，用浓盐酸调节PH析料。上述合成步骤中化学反应方程式为：1）2）3）相对于现有技术，本专利技术的有益效果在于：1）本专利技术的合成方法，首先用氯磺酸与甲醇反应制备甲氧基磺酸；然后在甲氧基磺酸和二甲基甲酰胺的作用下，7-ACA与硼酸三甲酯醚化，并且后处理反滴加到水和甲醇溶液中，这样得到中间体不发粘，松散，烘干后与AE活性酯对接得到目标产物；2）本专利技术省略了现有合成工艺中7-ACA的3-位、7-位保护和脱除，减少步骤降低成本；3）本专利技术所用原材料价格低廉，产品收率和纯度高，后处理不复杂，容易进行放大化生产。具体实施方式下面结合实施例来对本专利技术进行详细描述，但本专利技术要求保护的范围并不限于实施例所表述的范围。实施例1本专利技术的中间体(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的合成方法具体包括以下步骤：1）容器中加入甲醇0.99mol，降温至10℃，滴加氯磺酸0.8mol，滴完后通氮气4h，除去反应中产生的氯化氢气体，浓缩除去甲醇得到甲氧基磺酸。2）容器内加入50g甲氧基磺酸，2g二甲基甲酰胺，降温至15~20℃，滴加入11.4g硼酸三甲酯/甲醇混合溶液（质量比为7:3），同时降温至0~5℃；加入20g7-ACA，反应2h；再加入10.8g硼酸三甲酯/甲醇混合溶液，反应3h。反应液中滴加到200g水和30g甲醇中，用浓氨水调PH=3.5，析料，过滤，40℃真空烘料，即得到松散白色化合物（Ⅱ）12.0g。本步骤中摩尔收率66.88%，液相纯度95~96%。3）容器内依次加入325.0g四氢呋喃，20.0g化合物（Ⅱ），降温至-5~0℃，加入12.8g三乙胺，搅拌溶解澄清，再加入30.0g化合物（Ⅲ），控制0~5℃反应2h。用200g异丙醇/水混合溶液（质量比1:3）萃取三次，水层用活性炭脱色，用浓盐酸调节PH=2.4，析料，过滤，40℃烘料，即得到类白色化合物（Ⅰ）29.0g。本步骤中摩尔收率82.86%，液相纯度98~98.5%。实施例2本专利技术实施例1中产物的鉴定鉴定方法：布鲁克AvanceIII400MHZ超导核磁共振谱仪；分析方法：LC（液相色谱纯度），岛津LC-10ATVP。安捷伦C-18色谱柱，流动相：甲醇:缓冲溶液（磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、四丁基溴化铵）=1:3，流速1mL/min，检测波长240nm。ESI-MS(m/z)：428.0[M+1]+,450.0[M+Na]+,854.8[2M+1]+,876.8[2M+Na]+；1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ3.20(s,3H),3.46(d,J=18,1H),3.58(d,J=18,1H),3.84(s,3H),4.17(s,2H),5.14(s,1H),5.75(s,1H),6.75(s,1H),9.62(d,J=18,1H)以上所述仅为本专利技术的优选实施例而已，并不用于限制本专利技术，尽管参照前述实施例对本专利技术进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本专利技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢泊肟酯中间体（化合物Ⅰ）的合成方法，其特征在于包括以下步骤：1）以化合物氯磺酸为原料，与甲醇反应得到甲氧基磺酸；2）在甲氧基磺酸的作用下，7‑ACA与硼酸三甲酯发生醚化反应得到化合物（Ⅱ）；3）将步骤（2）中得到的化合物（Ⅱ）与AE活性酯（化合物（Ⅲ））进行对接得到目标产物（Ⅰ）；其中，化合物（Ⅰ）的结构式为：化合物（Ⅱ）的结构式为：化合物（Ⅲ）的结构式为：。

【技术特征摘要】
1.一种头孢泊肟酯中间体（化合物Ⅰ）的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1）以化合物氯磺酸为原料，与甲醇反应得到甲氧基磺酸；
2）在甲氧基磺酸的作用下，7-ACA与硼酸三甲酯发生醚化反应得到化合物（Ⅱ）；
3）将步骤（2）中得到的化合物（Ⅱ）与AE活性酯（化合物（Ⅲ））进行对接得到目标产物
（Ⅰ）；
其中，化合物（Ⅰ）的结构式为：
化合物（Ⅱ）的结构式为：
化合物（Ⅲ）的结构式为：
。
2.根据权利1要求所述的合成方法，其特征在于：
所述步骤（1）是用氯磺酸与甲醇反应，温度为10℃～25℃；
所述步骤（2）中的醚化反应是在甲氧基磺酸的作用下进行的，反应温度为0~5℃，分两
次加硼酸三甲酯；
所述步骤（3）中依次加入四氢呋喃、化合物（Ⅱ）、三乙胺、化合物（Ⅲ），反应温度为0~5
℃。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：王作弟，
申请(专利权)人：陕西思尔生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61