本发明专利技术公开了一种头孢呋辛钠新晶型化合物及其结晶制备方法，所述头孢呋辛钠新晶型化合物采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术制备而成。通过稳定性试验证明本新晶型化合物具有纯度高、杂质含量低、引湿性低、稳定性好的特点。同时，本发明专利技术还公开了一种采用上述头孢呋辛钠制备的制剂—注射用头孢呋辛钠。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体涉及一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术制备的头孢呋辛钠新晶型化合物及制剂。
技术介绍
头孢呋辛钠(Cefuroximesodium)化学名称为：(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。分子式：C16H15N4NaO8S，分子量：446.37。其化学结构式为：头孢呋辛钠属于第二代广谱头孢菌素类药物，1975年由英国葛兰素(Glaxo)公司首先研制开发上市，商品名西力欣。1987年12月28日通过美国FDA审批，1988年在美国上市。它对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有效，对大多数β-内酰胺酶稳定。BP、USP、JP、EP及CP2005等多国药典均有收载。目前头孢类抗生素药物的研究开发已是中国医药发展的重点，特别是头孢呋辛钠疗效确切，为治疗革兰氏阴性菌和阳性菌混合感染的首选药物，因此对头孢呋辛钠的合成研究具有非常重大的意义。头孢呋辛钠最初的制备路线由英国的Glaxo公司提出，由7-氨基头孢烷酸经过8步反应制备，主要是由于在中间步骤引入了氨基和羧基的保护基团，但需要最终脱去保护基，收率较低，杂质多。随后出现了许多其它制备方法的研究，如(1)7-ACA的3-位乙酰氧基采用NaOH水解生成中间体3-脱乙酰基-7-氨基-头孢酸(DACA)，DACA与Z-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氯基(SMIF-Cl)反应生成7-FHCA，之后FHCA与二氯磷酰氰酸酯、氯磺酸异氰酸酯和三氯乙酰异氰酸酯进行氨甲酰化反应生成头孢呋辛酸，最后与异辛酸钠、乳酸钠或乙酸钠成盐制备头孢呋辛钠。(2)由7-ACA先与SMIF-C1反应生成7-FCA，再用氢氧化钠水解生成7-FHCA，而后与三氯乙酰异氰酸酯反应生成头孢呋辛酸，最后经成盐过程转化为头孢呋辛钠。(3)以头孢菌素C为起始原料，经酶解脱乙酰基，与氯磺酸异氰酸酯反应，酶解脱7位酰胺键制备7-氨基-3-氨甲酰氧甲基-3-头孢烷酸，与SMIF-Cl缩合反应生成头孢呋辛酸，最后与异辛酸钠成盐转化为头孢呋辛钠。上述方法均存在制备的头孢呋辛钠色泽较深，稳定性较差的问题。头孢呋辛钠常规晶型的稳定性较差，对热、偏酸环境、偏碱环境均不稳定，表现在外观易变色、含量降低、出现降解产物等问题。解决这个问题必须研发新型结晶生产技术，以优化溶剂、温度、反应时间、添加剂等过程工艺参数，使结晶在适合的条件下进行，从而得到一种质量更加可靠的头孢呋辛钠晶型。粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术，此技术旨在针对特定的功能产品形态优化的要求，进行分子有序组装与规则排列。本专利技术主要针对头孢呋辛钠化合物存在的以上问题，对晶体形成过程中溶剂、温度、外力、添加剂等因素充分考察的基础上，采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术得到了一种纯度高、色级好、流动性好、稳定性好的头孢呋辛钠新晶型化合物，该合成步骤较以往的制备过程更注重合成过程中的试剂及参数的控制，步骤简单，使用的原料等均为价格便宜、无毒或低毒产品，适于工业化规模生产。利用本专利技术中所述的新晶型化合物制成的制剂，较以往制剂具有更好的稳定性。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种头孢呋辛钠新晶型化合物，该化合物采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术制备而来，具有纯度高、色级好、稳定性好的特点。本专利技术所述的头孢呋辛钠新晶型化合物用X射线粉末衍射测定，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.52°±0.2°，6.84°±0.2°，12.74°±0.2°，15.57°±0.2°，17.32°±0.2°，20.31°±0.2°，20.96°±0.2°，22.40°±0.2°，23.11°±0.2°，23.82°±0.2°，28.10°±0.2°，32.10°±0.2°，35.40°±0.2°处显示特征衍射峰。本专利技术所述的头孢呋辛钠新晶型化合物制备包括下列步骤：(1)将7-ACA溶于试剂1中，加入三乙胺和SMIF-Ts，保温反应，加入蒸馏水搅拌萃取，取水层，脱色，过滤，滤液用盐酸溶液调pH值，过滤、洗涤、真空干燥，得7-FCA。(2)将7-FCA溶于甲醇中，缓慢加入碱水溶液，用乙酸乙酯萃取，取有机层，洗涤，脱色，真空干燥得7-FHCA。(3)7-FHCA溶于丙酮中，缓慢加入三氯乙酰异氰酸酯，保温反应，加入碱水溶液调pH值，乙醚萃取，取水层，脱色，过滤，滤液用盐酸调pH值，析出类白色结晶，过滤，洗涤，40℃真空干燥得头孢呋辛酸。(4)将头孢呋辛酸溶于异丙醇、甲醇和去离子水的混合液中，采用活性炭脱色、过滤；将滤液加入异丙醇、甲醇和试剂2混合溶液中进行结晶，调节pH值，静置、过滤、洗涤，真空干燥得到头孢呋辛钠。优选地，上述制备方法中，所述试剂1为二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷中的一种或者它们的混合物。更优选地，有机溶剂1为三氯甲烷。优选地，上述制备方法中，所述碱水溶液选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或者它们的混合物。更优选地，碱水溶液为碳酸钠水溶液。优选地，上述制备方法中，所述步骤(3)中碱水溶液调节pH值范围为7.0～9.0。更优选地，pH值范围为8.0～8.5。优选地，上述制备方法中，所述步骤(3)中盐酸调节pH值范围为2.0～4.0。更优选地，pH值范围为3.0～3.5。优选地，上述制备方法中，所述(4)中试剂2为乳酸钠、醋酸钠、异辛酸钠中的一种。更优选地，试剂2为异辛酸钠。本专利技术的第二目的在于提供一种包含本专利技术所述头孢呋辛钠新晶型化合物的制剂，该制剂较以往产品具有更好的稳定性且副作用小。本专利技术所述的头孢呋辛钠制剂的制备主要是对上述所制备的头孢呋辛钠新晶型化合物进行无菌分装。规格为0.25～2.5g。附图说明图1：头孢呋辛钠新晶型化合物的X-射线粉末衍射图，图中衍射峰编号对应的2θ值参见表1。具体实施方式下面将通过具体实施方式对本专利技术做进一步说明，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本
技术实现思路
所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。实施例1：头孢呋辛钠新晶型化合物的制备(1)将7-ACA54.4g溶于三氯甲烷1000ml，搅拌状态下，向上述溶液中加入三乙胺60.6g，搅拌30min,，缓慢加入SMIF-Ts50.1g，保温0～5℃，反应2h，加入蒸馏水500ml，搅拌反应10min，取水本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种头孢呋辛钠新晶型化合物，其特征在于，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.52°±0.2°，6.84°±0.2°，12.74°±0.2°，15.57°±0.2°，17.32°±0.2°，20.31°±0.2°，20.96°±0.2°，22.40°±0.2°，23.11°±0.2°，23.82°±0.2°，28.10°±0.2°，32.10°±0.2°，35.40°±0.2°处显示特征衍射峰。
【技术特征摘要】
1.一种头孢呋辛钠新晶型化合物，其特征在于，以2θ衍射角表示的X射线
粉末衍射图谱在6.52°±0.2°，6.84°±0.2°，12.74°±0.2°，15.57°±0.2°，17.32°±0.2°，
20.31°±0.2°，20.96°±0.2°，22.40°±0.2°，23.11°±0.2°，23.82°±0.2°，28.10°±0.2°，
32.10°±0.2°，35.40°±0.2°处显示特征衍射峰。
2.如权利要求1所述的一种头孢呋辛钠新晶型化合物，其特征在于，制备
方法具体步骤为：
(1)将7-氨基头孢烷酸(7-ACA)溶于试剂1中，加入三乙胺和Z-2-呋
喃基-2-甲氧基亚胺乙酸对甲苯磺酸酐(SMIF-Ts)，保温反应，加入蒸馏
水搅拌萃取，取水层，脱色，过滤，滤液用盐酸溶液调pH值，过滤、洗涤、真
空干燥，得7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-乙酰氧甲基-3-头孢烷酸
(7-FCA)；
(2)将7-FCA溶于甲醇中，缓慢加入碱水溶液，用乙酸乙酯萃取，取有机
层，洗涤，脱色，真空干燥得7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-
头核-3-烯-4-羧酸(7-FHCA)；
(3)7-FHCA溶于丙酮中，缓慢加入三氯乙酰异氰酸酯，保温反应，加入
碱水溶液调pH值，乙醚萃取，取...
【专利技术属性】
技术研发人员：陶灵刚，王静康，尹秋响，郝红勋，
申请(专利权)人：海南灵康制药有限公司，天津大学，
类型：发明
国别省市：海南;46
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