一种1/2水头孢呋辛钠化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种1/2水头孢呋辛钠化合物，每摩尔头孢呋辛钠含1/2摩尔水。本发明专利技术方法所制备的1/2水头孢呋辛钠化合物，具有热稳定性好、流动性好、不易吸湿的显著优点并满足作为制剂原料的要求。

A 1/2 Water Cefuroxime Sodium Compound

The invention discloses a 1/2 water cefuroxime sodium compound, which contains 1/2 mole of water per mole of cefuroxime sodium. The 1/2 water cefuroxime sodium compound prepared by the method of the invention has the obvious advantages of good thermal stability, good fluidity and non-moisture absorption, and meets the requirements as raw material of the preparation.

【技术实现步骤摘要】
一种1/2水头孢呋辛钠化合物
本专利技术属于化学工程医药结晶
，具体涉及一种1/2水头孢呋辛钠化合物及其制法。
技术介绍
头孢呋辛钠，英文名称CefuroximeSodium，又称头孢呋肟，头孢呋新，中文别称：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠，分子量：446.37，分子式：C16H15N4NaO8S。头孢呋辛钠为白色、类白色或微黄色粉末或结晶性粉末；无臭，味苦；有引湿性，在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇或氯仿中不溶，在每1ml中含10mg的溶液中，比旋度为+55°至+65°；利用照分光光度法测定，在274nm的波长处测定吸收度，吸收系数(E1cm1％)为390-425。头孢呋辛钠是具备第一代与第三代头孢菌素优点的最优秀的二代头孢菌素，不但对革兰氏阳性球菌有较强的抗菌活性，而且对某些革兰氏阴性细菌也有很好的抗菌活性，尤其在革兰氏阳性与革兰氏阴性细菌混合感染的治疗中，更是优先选用的药物。头孢呋辛钠由于抗菌谱广、体内分布广、组织浓度高、毒性低，适用于呼吸道感染、泌尿系统感染、耳鼻喉感染、皮肤和软组织感染、妇产科感染、淋病、败血症、脑膜炎和内外手术感染等。头孢呋辛钠不仅用于手术中的抗感染治疗，而且在术后抗感染治疗和手术预防感染中疗效非常明显。头孢呋辛钠在体内不被肝脏代谢，故对肝脏无毒性；以原形经肾脏从尿液中排泄，故对肾脏几乎无毒副作用，所以其用药非常安全，对新生儿有良好的药动学和安全性。该药的上述优点使其成为革兰氏阴性菌或革兰氏阴阳性菌混合感染的首选用药。头孢呋辛钠最初的制备路线由英国的Glax公司提出，由7-氨基头孢烷酸经过8步反应制备，主要是由于在中间步骤引入了氨基和羧基的保护基团，但需要最终脱去保护基，收率较低，杂质多。随后出现了许多其它制备方法，如由7-ACA先与SMIF-C1反应生成7-[(z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-乙酰氧甲基-3-头孢烷7-FCA)，再用氢氧化钠水解生成7-FHCA，而后与三氯乙酰异氰酸酯反应生成头孢呋辛酸，最后经过成盐过程转化为头孢呋辛钠。头孢呋辛钠稳定性较差，需在2-8℃条件下密封冷藏，储存或运输不当容易出现固体颜色加深，按照药典标准检验时，经常出现溶液的颜色不合格的问题。目前临床上使用的头孢呋辛钠产品为无水物，由于原料合成工艺和药物本身性质的影响，存在着质量不稳定、热分解温度低、流动性差、易吸湿等等严重问题。从而影响产品质量，造成制剂产品不澄清，浊度不合格，并且降低了制剂的稳定性。因此，有必要专利技术一种制备过程简单、收率高；热稳定性好、流动性好、不易吸湿的头孢呋辛钠水合物，从而满足药学制剂的要求和临床需要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了一种头孢呋辛钠的新溶剂化物，更具体的为1/2水头孢呋辛钠化合物，即每摩尔头孢呋辛钠含1/2摩尔水，分子式为C16H15N4NaO8S·1/2H2O，分子量为455.38，结构式为：本专利技术所述的1/2水头孢呋辛钠化合物，具体制备方法包括：(1)室温条件下，将头孢呋辛酸和醋酸钠加入水与有机溶剂的混合溶液中，搅拌，反应，得到头孢呋辛钠溶液；(2)将晶种加入到上述头孢呋辛钠溶液中，降低温度，缓慢加入有机溶剂，搅拌结晶，过滤；(3)将上述过滤物溶于水中，加入活性炭，搅拌吸附，过滤，滤液中加入有机溶剂，降低温度，搅拌结晶，滤过；有机溶剂洗涤过滤物，真空干燥，得1/2水头孢呋辛钠化合物。上述制备方法中，其中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或任意两种的混合溶液。上述制备方法中，步骤(1)中所述的水与有机溶剂的体积比为1:(1-1.5)。上述制备方法中，步骤(2)中所述晶种形态为针形、椭圆形或无定形中的一种或其混合物。上述制备方法中，其中所述的降低温度至-5℃-0℃。上述制备方法中，其中所述的结晶搅拌速度为150-500rpm。卡尔费休法是各种测定物质中含有水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的基本方法，尤其是对有机化合物，结果准确可靠。本专利技术的头孢呋辛钠化合物用卡尔费休法测定水分含量在1.90％-2.07％之间，理论水分含量为1.98％，可确定本专利技术头孢呋辛钠化合物含有1/2个水。本专利技术所述的1/2水头孢呋辛钠化合物，其红外光谱在波数为3528.1±2cm-1，3366.5±2cm-1，3256.6±2cm-1，1757.7±2cm-1，1698.9±2cm-1，1667.1±2cm-1，1627.0±2cm-1，1402.3±2cm-1，1334.3±2cm-1，1082.6±2cm-1，1061.5±2cm-1，1011.7±2cm-1处有特征吸收峰，如附图1所示。红外光谱测试条件为：安捷伦Cary630，溴化钾压片。本专利技术所述的1/2水头孢呋辛钠化合物，其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为10.18±0.2°，11.30±0.2°，13.30±0.2°，18.90±0.2°，19.21±0.2°，21.30±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，20.35，38.51，78.97，97.08，10.81，如附图2所示。X射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。本专利技术所述的1/2水头孢呋辛钠化合物，其TG分析结果显示，头孢呋辛钠化合物的失重百分率计算结果可知，失重约2.0％，头孢呋辛钠分子中水的理论百分含量是1.98％，参照费休氏法测得头孢呋辛钠水分含量为1.90～2.07％，而实验测得TG失重为2.0％，与理论水含量基本相符。因此可推断头孢呋辛钠TG失重是脱除水所致，且每摩尔头孢呋辛钠含1/2摩尔水。如附图3所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA449C)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10K/min，温度测试范围为25～400℃。样品开始分解温度为150.2℃，温度高于227.6℃，样品快速分解。本专利技术所述的1/2水头孢呋辛钠化合物，其DSC分析结果显示，在约160.2℃有吸热峰，在约249.7℃有放热峰。如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA449C)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。本专利技术提供的1/2水头孢呋辛钠化合物的制备方法优点为：操作简单，溶剂消耗；结晶、过滤、干燥速度快，耗时短、效率高，能耗低；所制备的1/2水头孢呋辛钠化合物高效液相色谱含量在100％左右(以无水物计)，符合药典规定。本专利技术提供的1/2水头孢呋辛钠化合物热稳定性好，DSC分析表明其在约160.2℃有吸热峰，在约249.7℃有放热峰。加速稳定性试验表明本专利技术1/2水头孢呋辛钠化合物的稳定性优于头孢呋辛钠无本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1/2水头孢呋辛钠化合物，其特征在于，每摩尔头孢呋辛钠含1/2摩尔水，分子式为C16H15N4NaO8S·1/2H2O，分子量为455.38，结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种1/2水头孢呋辛钠化合物，其特征在于，每摩尔头孢呋辛钠含1/2摩尔水，分子式为C16H15N4NaO8S·1/2H2O，分子量为455.38，结构式为：2.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的1/2水头孢呋辛钠化合物。3.一种药物组合物，其特征在于包含...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄奋，
申请(专利权)人：海南灵康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：海南,46