一种结晶型头孢呋辛酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种制备结晶性头孢呋辛酯的方法，所述方法包括以下步骤：1)‑10℃～10℃的温度下，三聚乙醛与乙酰溴在催化剂的作用下进行反应，即得1‑溴代乙基乙酸酯；2)将头孢呋辛酸及催化剂加入有机溶剂和水的混合溶液中，调整温度至‑20℃～5℃，向混合溶液中滴加加入步骤1)制得的1‑溴代乙基乙酸酯进行反应，即得结晶型头孢呋辛酯。本发明专利技术对传统工艺进行了改进，既简化了工序，又提高了产品质量，且本发明专利技术无需使用萃取溶剂二氯甲烷，大大降低了生产成本，提高了反应效率及终产品的纯度。

【技术实现步骤摘要】
一种结晶型头孢呋辛酯的制备方法
本专利技术属于药物化学、制药工程
，具体涉及一种头孢呋辛酯的化学合成方法。
技术介绍
头孢呋辛酯由英国葛兰素公司开发上市，属于第二代头孢菌素，具有作用强、抗菌广等特点，其对细菌所产生破坏药物作用的水解酶具有高度的稳定性，在临床治疗中极少发生不良反应，在国内外使用广泛。头孢呋辛酯的抗菌活性甚低，口服吸收3～4分钟后在肠粘膜和门脉循环中被非特异性酯酶迅速水解，释放出头孢呋辛而发挥其抗菌作用，因此头孢呋辛酯的抗菌谱与抗菌活性与头孢呋辛相同。临床上主要用于敏感菌所致轻、中度呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染和淋病等。头孢呋辛酯的制备方法中，多以氯化铜为催化剂制备头孢呋辛酯，氯化铜的使用量较大，且氯化铜具有一定的毒性，产品中铜离子很难完全除去，造成产品外观色泽较差。另外，制备头孢呋辛酯的中间产物1-溴代乙基乙酸酯在现有的技术中，多以乙醛和乙酰溴为原料，但乙醛沸点较低，制备过程不易操作，且其使用的具有萘环结构的催化剂为具有遗传毒性警示结构的物质，其安全性有较大的风险。另外，在制备过程中，需要采用二氯甲烷作为萃取剂，需在一定温度下减压蒸馏回收二氯甲烷，而1-溴代乙基乙酸酯在10℃以上极不稳定，因此上述方法制备出的1-溴代乙基乙酸酯含量较低，杂质多，为头孢呋辛酯的制备带来了不利影响。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种制备结晶型头孢呋辛酯的方法，该方法操作简便、产物纯度较高，适合工业化大规模生产。所述方法包括以下步骤：1)三聚乙醛与乙酰溴反应生成1-溴代乙基乙酸酯；2)头孢呋辛酸与1-溴代乙基乙酸酯反应制得头孢呋辛酯。优选的，所述方法包括以下步骤：1)-10℃～10℃的温度下，三聚乙醛与乙酰溴在催化剂的作用下进行反应，纯化，即得1-溴代乙基乙酸酯；2)将头孢呋辛酸及催化剂加入有机溶剂和水的混合溶液中，调整温度至-20℃～5℃，向所述混合溶液中加入步骤1)制得的1-溴代乙基乙酸酯进行反应，纯化，即得头孢呋辛酯；其中，步骤1)中所述催化剂为路易斯酸催化剂、金属氧化物或金属单质中的一种或多种；所述催化剂进一步优选为氯化铝、氯化锌、氯化铁、氧化铝、氧化锌、氧化铁、锌粉、铁粉中一种或多种；优选的，所述三聚乙醛与所述催化剂的摩尔比为1:0.001～0.002。其中，步骤2)中所述催化剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种或多种。步骤2)中所述头孢呋辛酸与所述催化剂的摩尔比为1:0.5～0.8。其中，步骤1)中所述三聚乙醛与所述乙酰溴的摩尔比为3～3.4:1；步骤2)中所述头孢呋辛酸与所述1-溴代乙基乙酸酯的摩尔比为1:1.5～1.8。其中，步骤2)中所述有机溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；所述有机溶剂和水的混合后，可使催化剂有更好的溶解效果，反应为均相反应，大大提了高催化剂的催化效率；相比传统制备方法中使用单一有机溶剂，催化剂不能很好的溶解，反应为固液两相反应，催化效率较低。优选的，所述混合溶液中有机溶剂与所述水的体积比为3～5:1。优选地，所述步骤1)具体为：-5℃～5℃的温度下，三聚乙醛与乙酰溴在催化剂的作用下反应2～7h，产物经水洗、干燥、过滤，即得1-溴代乙基乙酸酯；步骤1)中所述反应结束后，制得1-溴代乙基乙酸酯的粗产物；所述粗产品存在大量的乙酸和氢溴酸，乙酸和氢溴酸若被带入步骤2)中，会影响终产品头孢呋辛酯的纯度和产率。此外，1-溴代乙基乙酸酯本身较为不稳定，为此需要优化其纯化过程。本专利技术在制得1-溴代乙基乙酸酯的粗产品后直接进行水洗、干燥、过滤，减少了减压蒸馏步骤，同时也减少副了产物或杂质的产生，大大提高了1-溴乙基乙酸酯的质量。而在传统制备1-溴代乙基乙酸酯过程中，反应结束后需要加入二氯甲烷，在水洗、干燥、过滤，最后在20℃以上减压蒸除二氯甲烷，由于1-溴代乙基乙酸酯在10℃以上不稳定，在蒸除二氯甲烷过程中分解，造成产品质量较差。本专利技术所述水洗的温度为0～10℃；所述干燥和所述过滤的温度不高于10℃。进一步优选为水洗的温度为0～5℃；所述干燥和所述过滤的温度不高于5℃。优选地，所述步骤2)具体为：将头孢呋辛酸及催化剂加入有机溶剂和水的混合溶液中，调整温度至-5℃～0℃，向混合溶液中流加加入步骤1)制得的1-溴代乙基乙酸酯，反应1～2h后，纯化，即得头孢呋辛酯。所述方法通过取样监控反应终点，当头孢呋辛酸归一化纯度≤2％时即为反应终点。本专利技术步骤2)中所述反应结束后，制得头孢呋辛酯的粗产物，所述粗产物中还含有未反应完全的头孢呋辛酸、Δ3异构体等杂质，需要进一步纯化。本专利技术为降低头孢呋辛酯的损失，进一步提出步骤2)中所述纯化具体为：在反应结束后的反应液中加入乙酸乙酯，调节pH值至7～8，以90～150rpm的转速搅拌1～2h后，再静置分层，取有机层，将所述有机层分别经酸溶液和碱溶液洗涤后，减压蒸馏至无明显液体流出；再加入打浆溶剂进行打浆，过滤，烘干，即得头孢呋辛酯；进一步优选地，所述打浆溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚或体积比为1:1.5～2.5的异丙醇与环己烷的混合液；更优选地，所述酸溶液为质量百分比为3～5％的盐酸溶液；所述盐溶液为质量百分比为1.5～2.5％的碳酸氢钠溶液；优选地，调节pH值采用饱和碳酸氢钠溶液。优选地，所述减压蒸馏的温度为40～50℃。本专利技术提供一种优选方案，所述方法包括以下步骤：1)-5℃～5℃的温度下，三聚乙醛、乙酰溴以及氯化锌按摩尔比1：3～3.4:0.001～0.002的比例混合，反应4～6h，得粗1-溴代乙基乙酸酯；在0～5℃的温度下，将所述粗1-溴代乙基乙酸酯进行水洗、干燥、过滤处理，即得1-溴代乙基乙酸酯；其中，所述水洗的温度为0～10℃；所述干燥和所述过滤的温度不高于10℃；2)将头孢呋辛酸及碳酸钾按摩尔比为1:0.6～0.7的比例，加入体积比为3～5:1的二甲基乙酰胺和水的混合溶液中，调整温度至-5℃～0℃，按所述头孢呋辛酸与所述1-溴代乙基乙酸酯的摩尔比为1:1.5～1.8的比例计，向所述混合溶液中流加加入步骤1)制得的1-溴代乙基乙酸酯，反应1～2h后，纯化，即得头孢呋辛酯。上述方案中，优选的，所述纯化具体为：在反应结束后的反应液中加入乙酸乙酯，调节pH值至7～8，以≥90rpm转速搅拌1～2h后，再静置分层，取有机层，将所述有机层分别经质量百分比为3～5％的盐酸溶液和质量百分比为1.5～2.5％的碳酸氢钠溶液洗涤后，减压蒸馏至无明显液体流出；再加入异丙醚或甲基叔丁基醚进行打浆，过滤，烘干，即得头孢呋辛酯。本专利技术提供一种优选方案，所述方法，包括以下步骤：1)-5℃～5℃的温度下，三聚乙醛、乙酰溴以及氯化锌按摩尔比1：3～3.4:0.001～0.002的比例混合，反应5h，得粗1-溴代乙基乙酸酯；在0～5℃的温度下，将粗1-溴代乙基乙酸酯进行水洗、干燥、过滤处理，即得1-溴代乙基乙酸酯；其中，所述水洗的温度为0～5℃；所述干燥和所述过滤的温度不高于5℃。2)将头孢呋辛酸及碳酸钾按摩尔比为1:0.6～0.7的比例，加入体积比为4:1的二甲基乙酰胺和水的混合溶液中，调整温度至-5℃～0℃，向所述混合溶液中按所述头孢呋辛酸与所述1-溴代乙基乙酸酯的摩尔比为1:1.6～1.7的比例流加加入步骤1)制得的1-溴代乙基乙酸酯，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备结晶性头孢呋辛酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：1)三聚乙醛与乙酰溴反应生成1‑溴代乙基乙酸酯；

【技术特征摘要】
1.一种制备结晶性头孢呋辛酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：1)三聚乙醛与乙酰溴反应生成1-溴代乙基乙酸酯；2)头孢呋辛酸与1-溴代乙基乙酸酯反应制得头孢呋辛酯；2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：1)-10℃～10℃的温度下，三聚乙醛与乙酰溴在催化剂的作用下进行反应，纯化，即得1-溴代乙基乙酸酯；步骤1)中所述催化剂为路易斯酸催化剂、金属氧化物或金属单质中的一种或多种；2)将头孢呋辛酸及催化剂加入有机溶剂和水的混合溶液中，调整温度至-20℃～5℃，向所述混合溶液中滴加加入步骤1)制得的1-溴代乙基乙酸酯进行反应，纯化，即得头孢呋辛酯；步骤2)中所述催化剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种或多种。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述三聚乙醛与所述乙酰溴的摩尔比为1:3～3.4；和/或，步骤2)中所述头孢呋辛酸与所述1-溴代乙基乙酸酯的摩尔比为1:1.5～1.8。4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述催化剂为氯化铝、氯化锌、氯化铁、氧化铝、氧化锌、氧化铁、锌粉、铁粉中一种或多种；优选的，所述三聚乙醛与所述催化剂的摩尔比为1:0.001～0.002。5.根据权利要求2～4任一所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述头孢呋辛酸与所述催化剂的摩尔比为1:0.5～0.8。6.根据权利要求2～5任一所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述有机溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；优选的，所述混合溶液中有机溶剂与所述水的体积比为3～5:1。7.根据权利要求1～6任一所述的方法，其特征在于，所述步骤1)具体为：-5℃～5℃的温度下，三聚乙醛与乙酰溴在催化剂的作用下反应2～7h，产物经水洗、干燥、过滤，即得1-溴代乙基乙酸酯；优选地，所述水洗的温度为0～10℃；所述干燥和所述过滤的温度不高于10℃。8.根据权利要求1～7任一所述的方法，其特征在于，所述步骤2)具体为：将头孢呋辛酸及催化剂加入有机溶剂和水的混合溶液中，调整温度至-5℃～0℃，向混合溶液中滴加加入步骤1)制得的1-溴代乙基乙酸酯，反应1～2h后，纯化，即结晶型得头孢呋辛酯。9.根据权利要求2～8任一所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述纯化具体为：在反应结束后的反应液中加入乙酸乙酯，调节pH值至7～8，以≥90rpm转速搅拌1...

【专利技术属性】
技术研发人员：李立标，郑爱，陈昀，林文龙，徐新，
申请(专利权)人：蚌埠丰原医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34