一种头孢呋辛钠晶体化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药领域，主要涉及头孢呋辛钠的新晶型及制备方法。本发明专利技术的头孢呋辛钠晶型样品可通过下述方法获得：将头孢呋辛钠粗品溶于水中，将结晶用有机溶剂加入得到的有机相中，将其放在超声波条件下结晶，最后过滤得头孢呋辛钠。由于超声波的声波具有强烈的定向效应，有加强形成临界晶核所需的波动作用，能加速起晶过程，快速生产晶核，同时可以防止晶体生长时存在聚结的情况，因此本发明专利技术的头孢呋辛钠晶型样品纯度高，稳定性好，流动性好，适合分装。本发明专利技术的方法生产过程收率高、简便易控、制备成本低廉、安全可靠。

A crystal of cefuroxime sodium compound and preparation method thereof

The present invention relates to the field of medicine, new crystal form and preparation method mainly involves cefuroxime sodium. Cefuroxime sodium crystal samples of the invention can be obtained through the following methods: cefuroxime sodium crude soluble in water, the crystallization of organic solvent is added into the organic phase obtained, put it in ultrasonic crystallization conditions, finally filtering of cefuroxime sodium. Because the ultrasonic sound wave has strong directional effect, the formation of critical nucleus wave action needed to strengthen, can accelerate the crystallization process, the rapid production of crystal nucleus, and can prevent the coalescence of crystal growth exists, so the invention of cefuroxime sodium crystal samples with high purity, good stability, good fluidity suitable for packing. The method of production of the invention has high yield, simple and easy control, low preparation cost, safe and reliable.

【技术实现步骤摘要】
一种头孢呋辛钠晶体化合物及其制备方法
本专利技术涉及医药领域，主要涉及头孢呋辛钠的新晶型及制备方法。
技术介绍
头孢呋辛钠，又名(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。其结构式为：本品为白色、类白色或微黄色粉末或结晶性粉末；无臭，味苦；有引湿性。本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇或氯仿中不溶。本品为第二代头孢菌素类抗生素。对革兰阳性球菌的抗菌活性与第一代头孢菌素相似或略差，但对葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的β内酰胺酶相当稳定。耐甲氧西林葡萄球菌、肠球菌属和李斯特菌属耐药，其他阳性球菌(包括厌氧球菌)对本品均敏感。对金黄色葡萄球菌的抗菌活性较头孢唑林为差，1～2mg/L可分别抑制对青霉素敏感和耐药的全部金黄色葡萄球菌。对流感嗜血杆菌有较强抗菌活性，大肠埃希菌、奇异变形杆菌等可对本品敏感；吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸菌属和不动杆菌属对本品的敏感性差，沙雷菌属大多耐药，铜绿假单胞菌、弯曲杆菌属和脆弱拟杆菌对本品耐药。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。临床上应用本品治疗敏感菌所致下列感染：1、呼吸道感染：由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(含氨苄青霉素耐药菌)、克雷伯氏杆菌属、金黄色葡萄球菌(青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌)、化脓性链球菌及大肠杆菌所引起的呼吸道感染，如急、慢性支气管炎、支气管扩张合并感染、细菌性肺炎、肺脓肿和术后肺部感染。2、耳鼻喉科感染：中耳炎、鼻窦炎、扁桃体炎、咽炎。3、泌尿道感染：由大肠杆菌及克雷伯氏杆菌属细菌所致的尿道感染，如急、慢性肾盂肾炎、膀胱炎和无症状性菌尿症。4、皮肤和软组织感染：由金黄色葡萄球菌(青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌)、化脓性链球菌、大肠杆菌、克雷伯氏杆菌属及肠道杆菌属细菌所致的皮肤及软组织感染，如蜂窝组织炎、丹毒、腹膜炎及创伤感染。5、败血症：由金黄色葡萄球菌(青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌)、肺炎链球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌(含氨苄青霉素耐药菌)及克雷伯氏杆菌属细菌所引起的败血症。6、脑膜炎：由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(含氨苄青霉素耐药菌)、脑膜炎奈瑟氏菌及金黄色葡萄球菌(青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌)所引起的脑膜炎。7、淋病：由淋病奈瑟氏菌(青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌)所引起的单纯性(无合并症)及有合并症的淋病，尤其适用于不宜青霉素治疗者。8、骨及关节感染：由金黄色葡萄球菌(青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌)所引起的骨及关节感染。头孢呋辛钠最初的制备路线是由英国的葛兰素史克公司专利技术，由7-氨基头孢烷酸经过8步反应制备，但反应需要引入和脱去氨基和羧基的保护基团，造成反应收率低，杂质多。随后出现了许多其它制备方法，例如通过酰氯法合成的头孢呋辛钠，但酰氯反应活性高，易发生较多的副反应，产物色泽较深。此外，头孢呋辛钠稳定性较差，需在2～8℃条件下密封冷藏，储存或运输不当容易出现固体颜色加深，按照药典标准检验时，经常出现溶液色不合格的问题。受原料合成工艺影响，目前临床上使用的头孢呋辛钠产品也存在着质量不稳定、浊度不合格、产品色级差等严重问题。头孢呋辛钠的重结晶工艺已有文献报道，如中国专利CN101967156和CN101054386，英国专利GB2012270，但这些方法都采用普通溶媒结晶方法，操作复杂，后处理繁琐，易引入新的杂质，在大生产中受到很大限制。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种头孢呋辛钠晶型化合物及其制备方法，通过该技术精制的头孢呋辛钠产品颜色符合质量要求，产品纯度高、稳定性好、溶解速度快、容易分装，可以解决普通溶媒结晶存在的稳定性差等问题及避免由此带来的一系列后续产品质量问题，为头孢呋辛钠药品的临床应用提供了安全保障。本专利技术的另一方面在于提供一种制备本专利技术头孢呋辛钠晶型样品的方法。本专利技术的一方面的头孢呋辛钠的晶型，其特征在于，所述头孢呋辛钠晶体化合物使用Cu-Kɑ射线测量，得到的X-射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为5.980°、11.521°、14.739°、16.739°、18.819°、20.420°、22.399°、23.280°、24.060°、24.680°、25.780°、26.081°、28.261°、29.640°、30.501°处显示。根据本专利技术的另一方面，本专利技术的头孢呋辛钠晶型样品可通过下述方法获得：将头孢呋辛钠粗品溶于水中，将结晶用有机溶剂加入得到的有机相中，将其放在超声波条件下结晶，最后过滤得头孢呋辛钠。具体步骤如下：在5000mL烧瓶瓶中，将1mol头孢呋辛钠粗品溶于600～1000mL水中，15～30℃下加入丙酮1000～3000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为5～30℃，开启超声波引晶10～60min，超声波频率为25～75KHz，之后再搅拌10～60min，然后往烧瓶中缓慢加入500～1500mL丙酮，控制温度为5～15℃析晶1～3h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20～40℃真空烘料30min，然后升至40～70℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物。优选方案如下：在5000mL烧瓶瓶中，将1mol头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物。本专利技术针对头孢呋辛钠工业结晶中由于杂质包裹引起的质量不稳定、浊度不合格、产品色级差等严重问题，而利用超声波的声波辐照具有强烈的定向效应，有补充和加强形成临界晶核所需的波动作用，能加速起晶过程，促发了其成核，可快速生成晶核，达到不加入晶种引晶就能迅速起晶的效果；同时超声波在液体介质中可使介质中的质点获得很大的加速度，会产生空化作用，可防止晶体生长时存在聚结的情况，晶体粒径分布均匀，样品纯度高，稳定性好，流动性好。由于超声波的声波具有强烈的定向效应，有加强形成临界晶核所需的波动作用，能加速起晶过程，快速生产晶核，同时可以防止晶体生长时存在聚结的情况，因此本专利技术的头孢呋辛钠晶型样品纯度高，稳定性好，流动性好，适合分装。本专利技术的方法生产过程收率高、简便易控、制备成本低廉、安全可靠。附图说明图1本专利技术头孢呋辛钠的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度(cps)，横坐标轴表示衍射角(2θ)。图2本专利技术头孢呋辛钠的粉末X-射线衍射图谱数据。图3本专利技术头孢呋辛钠的HPLC图谱。具体实施方式下面再以实施例方式对本专利技术作进一步说明，给出本专利技术的实施细节，但并不是旨在限定本专利技术的保护范围。实施例1在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢呋辛钠晶体化合物，其特征在于：所述头孢呋辛钠晶体化合物使用Cu‑Kɑ射线测量，得到的X‑射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为5.980°、11.521°、14.739°、16.739°、18.819°、20.420°、22.399°、23.280°、24.060°、24.680°、25.780°、26.081°、28.261°、29.640°、30.501°处显示。

【技术特征摘要】
1.一种头孢呋辛钠晶体化合物，其特征在于：所述头孢呋辛钠晶体化合物使用Cu-Kɑ射线测量，得到的X-射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为5.980°、11.521°、14.739°、16.739°、18.819°、20.420°、22.399°、23.280°、24.060°、24.680°、25.780°、26.081°、28.261°、29.640°、30.501°处显示。2.根据权利要求1所述的钠晶体化合物，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。3.权利要求1所述的头孢呋辛钠晶体化合物的制备方法，其特征在于：将头孢呋辛钠粗品溶于溶剂中，将结晶用有机溶剂加入得到的有机相中，将其放在超声波条件下结晶，最后过滤得头孢呋辛钠。4.根据权利要求3所述的头孢呋辛钠晶体化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为水、甲醇或水和甲醇的混合溶液，优选水；析晶溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙醇、异丙醇或这几溶剂的混合，优选丙酮。5.根据权利要求4所述的头孢呋辛钠晶体化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为水；析晶溶剂为丙酮。6.根据权利要求3所述的头孢呋辛钠晶体化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶天健，陈鑫，陈识峰，蔡翔，金彬书，
申请(专利权)人：浙江永宁药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33