头孢呋辛钠的一步法回收制备方法技术

本发明专利技术涉及头孢呋辛钠的一步法回收制备方法。该方法包括：将头孢呋辛钠分散于含水或不含水的醇与酮的混合溶剂中，在0～50℃温度下加入盐酸或硫酸，反应0.5～3小时，头孢呋辛钠逐渐转化成头孢呋辛酸而溶解于反应体系中，同时生成的副产物氯化钠或硫酸钠不溶于反应体系中；而后加入活性碳脱色，过滤，滤除副产物和活性碳，得到头孢呋辛酸溶液；所得到的头孢呋辛酸溶液与乳酸钠或异辛酸钠的含水或不含水的有机溶剂的溶液混合，而使头孢呋辛钠晶体析出。本发明专利技术采用一步法进行头孢呋辛钠的回收制备，不需要将头孢呋辛酸分离和烘干，减少对头孢呋辛酸的破坏，回收制备过程中体系含水量低，对不稳定的头孢呋辛钠有良好的保护作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及一种头孢菌素的回收制备方法，更具体而言，涉及。
技术介绍
头孢呋辛钠是一种半合成第二代头孢菌素，对金葡菌、链球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等有高度抗菌作用。本品可对抗内酰胺酶，对耐青霉素的金葡菌有效。临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、肾盂肾炎、尿路感染及骨、关节、耳鼻咽喉、软组织等的感染。本品在脑膜炎症时有足量进入脑脊液中，对脑膜炎球菌所致的脑膜炎疗效显著。对革兰阳性菌(包括耐青霉素金葡萄)的活性与第一代头孢相仿；对革兰阴性菌的作用较第一代头孢强。头孢呋辛钠的化学名称为(6R，7R)-7__3_氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环辛-2-烯-2-甲酸钠，分子式为 C16H15N4NaO8S,分子量为446. 36。其化学结构式以下式I表示头孢呋辛钠一直存在稳定性差的问题，主要体现在产品颜色变化较快。在头孢呋辛钠工业化生产中，由于工艺或生产环境的影响，生产中有时会出现不合格产品，加上头孢呋辛钠稳定性差，在商业流通领域中头孢呋辛钠存储过程中，产品颜色逐渐上升至不合格。 由于生产过程或储存过程中出现的不合格头孢呋辛钠需要进行回收，而头孢呋辛钠的回收是一个难点问题。一般头孢呋辛钠有两种回收方式，方法一是采用将不合格的头孢呋辛钠溶解于水，在加入适量的酸将其转化为头孢呋辛酸，过滤烘干后，再用适宜的头孢呋辛钠制备工艺制备头孢呋辛钠；方法二采用头孢呋辛钠溶解于水中，用活性碳脱色后，加入一定的有机溶剂析出头孢呋辛钠。这两种方法的共同缺陷是1.在方法一中，采用两步法回收头孢呋辛钠，头孢呋辛钠转化成头孢呋辛酸后，往往需要烘干后使用。如果不烘干，一是不适宜存放，头孢呋辛酸湿品颜色变化很快；二是不适宜投料使用，因为头孢呋辛酸湿品中含有大量的水，给制备头孢呋辛钠的体系中带入大量的水，影响头孢呋辛钠的制备。所以头孢呋辛酸湿品一般需要进行烘干处理，而烘干处理过程中时间长，一般100公斤投料的头孢呋辛酸需要30 50度条件下进行长达5 10个小时烘干，这样在烘干过程中，头孢呋辛酸处于高温高湿的状态，会导致头孢呋辛酸颜色和杂质都上升，回收的头孢呋辛钠质量不佳。2.方法二看似简单，也没有方法一中加入酸性物质和头孢呋辛酸烘干过程，但不合格的头孢呋辛钠在水和有机溶剂中重结晶往往析出的头孢呋辛钠颗粒细，而且杂质不容易去除，产品不容易烘干，产品质量和收率都不如人意。3.方法一和方法二都使用较大量的水进行不合格头孢呋辛钠的溶解，而在水中，头孢呋辛钠的颜色变化特别快，如在《中国药典》2005版中，头孢呋辛钠的颜色需要在0.05mol/L乙二胺四醋酸二钠溶液中溶解测量，而如头孢曲松钠、头孢哌酮钠等头孢菌素测量颜色都是用水溶解测量的。说明头孢呋辛钠在水中颜色变化很快，快到测量颜色这短短的几分钟就能观察到头孢呋辛钠水溶液颜色的逐渐加深。而上述两个回收的方法都要使用大量的水进行头孢呋辛钠的溶解，所以回收的头孢呋辛钠的质量往往不好。如果工业化生产中溶解的时间拖长，甚至出现回收后的头孢呋辛钠比原头孢呋辛钠的颜色还深的现象。为了克服上述缺点，为此需寻找更适合于工业化生产的头孢呋辛钠回收制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种更适合工业化生产、工艺简单、产品纯度高且收率高的回收头孢呋辛钠的新方法。为实施本专利技术的目的，采用的技术方案如下将头孢呋辛钠分散于含水或不含水的醇与酮的混合溶剂中，在0 50°C温度下加入盐酸或硫酸，反应0. 5 3小时，头孢呋辛钠逐渐转化成头孢呋辛酸而溶解于反应体系中，同时生成的副产物氯化钠或硫酸钠不溶于反应体系中；而后加入活性碳脱色，过滤，滤除副产物和活性碳，得到头孢呋辛酸溶液；所得到的头孢呋辛酸溶液与乳酸钠或异辛酸钠的含水或不含水的有机溶剂的溶液混合，而使头孢呋辛钠晶体析出。在本专利技术的中，原料投料比以克分子计，头孢呋辛钠与酸之比为1 0. 8 1.7，优选为1 0.9 1.3，且最优选为1 1.0 1.2;头孢呋辛钠与活性碳的重量比为1 0. 01 0. 2，优选为1 0. 03 0. 15，且最优选为1 0. 05 0. 1 ；所述的含水或不含水的醇与酮的混合溶剂中，其中的醇为甲醇、乙醇或异丙醇， 酮为丙酮，且醇与酮的体积比为1 0.5 10，优选为1 1 5，最优选为1 1.5 3 ；所述的含水或不含水的醇与酮的混合溶剂用量以该溶剂与头孢呋辛钠按体积/重量为 10 50L/lkg，优选为15 35L/lkg，且最优选为18 25L/lkg ；含水或不含水的醇与酮的混合溶剂，其中水和醇与酮的混合溶剂的体积比为0. 0 10 100 (L/L)，优选为1. 0 8. 0 100 (L/L)，且最优选为 2. 0 5. 0 100 (L/L)。所述的盐酸或硫酸，其用于将头孢呋辛钠转化为头孢呋辛酸；所述的反应温度为0°C 50°C，较优选的温度范围为10°C 40°C。反应时间随起始物料、溶剂、酸的种类及其用量、反应温度而异，反应时间直接影响产品的收率和产品质量。反应温度过低时，反应不完全，使得产品收率偏低；反应温度过高时，容易产生副反应， 产生杂质，影响产品质量和收率。乳酸钠或异辛酸钠的含水或不含水的有机溶剂的溶液，其中的有机溶剂可以采用低级醇或低级酮等，且优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或这些溶剂的混合溶剂。含水或不含水的有机溶剂用量以该溶剂与乳酸钠或异辛酸钠按体积/重量为2 25L/lkg，优选为5 15L/lkg，且最优选为6 10L/lkg ；含水或不含水的有机溶剂，其中水与有机溶剂的体积比为 0.0 10.0 100 (L/L)，优选为 2.0 8.0 100 (L/L)，且最优选为 2. 5 5. 0 100 (L/ L)。以克分子计，头孢呋辛酸与乳酸钠或异辛酸钠之比为1 0.8 3.0，优选为 1 1. 0 2. 5，且最优选为1 1.5 2.1。将所得到的头孢呋辛酸溶液与乳酸钠或异辛酸钠的含水或不含水的有机溶剂的溶液混合，在0 50°C温度下，搅拌0. 5 5小时，而使头孢呋辛钠晶体析出；然后过滤、洗涤、干燥得到头孢呋辛钠。本专利技术的优点在于(1)采用一步法进行头孢呋辛钠的回收制备，不需要将头孢呋辛酸分离和烘干，减少对头孢呋辛酸的破坏，省略了头孢呋辛酸的结晶、过滤洗涤、烘干时间，提高回收工作效率，是一条收率高、产品质量好、适于工业化生产的头孢呋辛钠回收制备方法；(2)回收制备过程中体系含水量低，对不稳定的头孢呋辛钠有良好的保护作用；(3)本专利技术利用头孢呋辛酸、头孢呋辛钠和副产物氯化钠或硫酸钠在同一溶剂体系中的溶解度不同而进行分离。在头孢呋辛钠转化成头孢呋辛酸的反应体系中，所采用的含水或不含水的醇与酮的混合溶剂，这种特定比例的混合溶剂，头孢呋辛钠是不溶解或极微量溶解的；通过加入盐酸或硫酸，将头孢呋辛钠转化成头孢呋辛酸，头孢呋辛酸在这个溶剂体系是溶解的；同时生成了副产物氯化钠或硫酸钠在这个溶剂体系是难溶的，这样通过简单的过滤就可以将副产物滤除，保证副产物不会带到过滤后的头孢呋辛酸溶液中。这样在后面的头孢呋辛钠结晶过程中，不会带入不必要的杂质，保证了产品的质量。这样在去除副产物的同本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种头孢呋辛钠的一步法回收制备方法，其特征是，该方法包括：将头孢呋辛钠分散于含水或不含水的醇与酮的混合溶剂中，在０～５０℃温度下加入盐酸或硫酸，反应０．５～３小时，头孢呋辛钠逐渐转化成头孢呋辛酸而溶解于反应体系中，同时生成的副产物氯化钠或硫酸钠不溶于反应体系中；而后加入活性碳脱色，过滤，滤除副产物和活性碳，得到头孢呋辛酸溶液；所得到的头孢呋辛酸溶液与乳酸钠或异辛酸钠的含水或不含水的有机溶剂的溶液混合，而使头孢呋辛钠晶体析出；其中，以克分子计，头孢呋辛钠与酸之比为１∶０．８～１．７；所述的含水或不含水的醇与酮的混合溶剂中，其中的醇为甲醇、乙醇或异丙醇，酮为丙酮，且醇与酮的体积比为１∶０．５～１０；所述的含水或不含水的醇与酮的混合溶剂用量以该溶剂与头孢呋辛钠按体积／重量为１０～５０Ｌ／１ｋｇ；含水或不含水的醇与酮的混合溶剂，其中水和醇与酮的混合溶剂的体积比为０．０～１０∶１００；乳酸钠或异辛酸钠的含水或不含水的有机溶剂的溶液，其中的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或这些溶剂的混合溶剂；含水或不含水的有机溶剂用量以该溶剂与乳酸钠或异辛酸钠按体积／重量为２～２５Ｌ／１ｋｇ；含水或不含水的有机溶剂，其中水与有机溶剂的体积比为０．０～１０．０∶１００；以克分子计，头孢呋辛酸与乳酸钠或异辛酸钠之比为１∶０．８～３．０。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘丹青，冯胜昔，姚柳端，梁少娟，金国有，朱艺基，王妙英，
申请(专利权)人：广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂，
类型：发明
国别省市：81