头孢呋辛钠及其制剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢呋辛钠及其制剂的制备方法，属于医药制备技术领域。包括3‑脱乙酰基‑7‑氨基头孢烷酸的制备、头孢呋辛酸的制备和头孢呋辛钠的制备三步骤，本发明专利技术改变加料反应方式，提高反应质量，同时改变结晶体系和结晶方式，成品色泽好，稳定性强，杂质含量低，较之传统工艺成品纯度提高了0.2～0.3％，利于提升国民健康水平。

Method for preparing cefuroxime sodium and its preparation

The present invention discloses a kind of cefuroxime sodium and its preparation method, which belongs to the technical field of pharmaceutical preparation. Including 3 N-deacetylated 7 aminocephalosporanic acid preparation, preparation of cefuroxime sodium and cefuroxime sodium was prepared in three steps, the invention changes the way to improve the quality of feeding reaction, reaction, crystallization and crystallization system changed at the same time, the color of the finished product is good, strong stability, low impurity content, compared with the traditional process of product purity increased from 0.2 to 0.3%, to enhance the level of national health.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种头孢呋辛钠及其制剂的制备方法，属于医药制备

技术介绍
在华北制药承担的“微生物药物技术创新与新药创制产学研联盟”课题中的关乎我国国民健康的“重大新药创制”专项中，借助微生物药物关键技术的研发以及针对抗感染领域的抗生素药物的研制，进行了头孢呋辛钠这一高端产品的重大创新药物的研制，以填补国内生产空白。头孢呋辛钠作为第二代头孢菌素类抗生素，自从英国Glaxo公司自1975年开发上市以来，具有抗菌谱广、抗菌活性强，对革兰氏阳性微生物和革兰氏阴性微生物均有良好的抗菌活性，对β-内酰胺酶高度稳定且副作用小，在体内不被肝脏代谢而以原形经肾脏从尿中排泄的良好的药动学和安全性，目前临床应用广泛。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。头孢呋辛钠用于敏感菌所致的呼吸道感染、耳鼻喉科感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、产科和妇科感染、淋病及其他感染。头孢呋辛钠产品普遍存在稳定性差的问题，主要体现在颜色变化较快方面，影响药品的质量和安全性；结晶中夹杂部分杂质、晶型中残留溶媒。因此借助抗生素类药物结晶技术平台，完成头孢呋辛钠的研究并应用于工业化生产，从而保证产品质量。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是提供一种头孢呋辛钠及其制剂的制备方法，具有成品质量稳定，杂质含量低，纯度高的特点。为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：一种头孢呋辛钠制剂的制备方法，包括如下工艺步骤：步骤A、3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸的制备：步骤A1、7-ACA溶液的制备：在容器中，加入纯化水和7-ACA，控制温度0～2度，滴加入氢氧化钠溶液，调节PH值至6.5～8.0，直至7-ACA完全溶解，得到7-ACA溶液；步骤A2、呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液的制备：另一个容器中，加入二氯甲烷，控制温度为-20～-10℃，加入五氯化磷、二甲基乙酰胺、呋喃铵盐，保温反应1～2h，然后加入纯化水，搅拌5～15min，静置分相，得到呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液；步骤A3、3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸的合成：在另一个容器中加入纯化水和二氯甲烷，并降温到0～5℃，用1～3h同时加入步骤A1制备的7-ACA溶液、步骤A2制备的呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液和氢氧化钠溶液，同时控制反应温度0～10℃，反应pH值6.5～7.5，待料液加完后保温保pH再维持反应1～2h；反应完毕后，静置分相，水相加入甲醇丙酮混合液中，降温到0～10℃，得到3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸的合成溶液，备用；步骤A4、3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸的结晶：在另一个容器中，加入甲醇-丙酮-水的混合溶液，快速搅拌状态下用1～2h匀速加入步骤A3制备的3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸的合成溶液和盐酸溶液，同时控制反应温度0～5℃，反应pH值0.5～1.5，养晶20～40min过滤，真空干燥后得到3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸，此步骤中结晶方式进行了改变；步骤B、头孢呋辛酸的制备：将步骤A4制备的3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸投入到另一容器中，加入四氢呋喃，控温至-40～-50度，加入氯磺酸异氰酸酯，保温反应20～60min后，加入纯化水直至将过量的氯磺酸异氰酸酯完全水解，然后用10～15min匀速加入碳酸氢钠，调节pH值5.0～5.8，然后滴加入盐酸溶液，调pH值至1.0～1.5，加入活性炭搅拌5～15min过滤，减压浓缩至有晶体小量析出，抽滤，真空干燥3～5h，得到头孢呋辛酸；步骤C、头孢呋辛钠的制备：步骤C1、无菌成钠剂溶液的制备：在反应罐内用甲醇搅拌溶解无水醋酸钠，然后加入吸附剂搅拌脱色，过滤，无菌处理，得到无菌成钠剂溶液，备用；步骤C2、无菌头孢呋辛酸溶液的制备：在干燥洁净的溶解罐中加入丙酮和水，氮气保护条件下搅拌加入头孢呋辛酸至溶解，然后加入吸附剂搅拌脱色，过滤，无菌处理，得到无菌头孢呋辛酸溶液，备用；步骤C3、结晶：向结晶罐中加入少量丙酮，控制温度为8～10℃，用2～4h同时向结晶罐中加入步骤A制备的无菌成钠剂溶液、步骤B制备的无菌头孢呋辛酸溶液和丙酮，然后一次养晶0.8～1.5h；再用0.5～2h向结晶罐中继续补加丙酮，然后将结晶罐降温至0～2℃进行二次养晶0.5～2h，最后对晶粒进行过滤洗涤干燥使其松散，对松散后的晶粒再次干燥，检验合格后得到注射用头孢呋辛钠无菌粉原料药；步骤C4、分装：将注射用头孢呋辛钠无菌粉原料药清洁脱包后送入分装间，按所需规格计量要求进行制剂分装，得到注射用头孢呋辛钠粉针制剂。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤A1中纯化水的体积毫升数与7-ACA的重量克数比为4～5，滴加的氢氧化钠溶液质量浓度为15％。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤A2中的呋喃铵盐为甲氧亚胺呋喃乙酸铵。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤A3中甲醇丙酮混合液中甲醇丙酮的体积混合比为1:1。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤A4中甲醇-丙酮-水的混合溶液中三者的体积混合比为1:1:1，快速搅拌的搅拌速度为300～700r/min，盐酸溶液质量浓度为15％，得到的3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸的HPLC(高效液相色谱)检测纯度≥98.9％。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤B中加入的盐酸溶液质量浓度为30％，得到的头孢呋辛酸纯度≥99.0％。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤C3中向结晶罐中加入的少量丙酮为步骤C2中丙酮加入量的1/10～1/20，一次养晶时加入的丙酮为步骤C2中丙酮加入量的1.1～1.5倍，二次养晶时补加入的丙酮为步骤C2中丙酮加入量的1.5～3倍。一种用上述制备方法制备的头孢呋辛钠制剂，可以为针剂、冲剂、片剂、胶囊剂。由于采用了上述技术方案，本专利技术取得的技术进步是：本专利技术工艺分为原料制备、结晶、分装步骤，在3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸的合成步骤中，分别配置成溶液然后再进行反应，不仅改变加料反应方式，提高反应质量，而且改变结晶体系(水相加入体积比1:1的甲醇丙酮混合液)，成品色泽好，稳定性强，杂质含量低；在3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸的结晶步骤中，改变了结晶方式，因此整套工艺较之传统工艺成品纯度提高了0.2～0.3％，有效提高成品质量和成品稳定性，利于提升国民健康水平。在头孢呋辛钠的制备环节之在无菌头孢呋辛酸溶液的制备过程中，采用氮气保护条件下搅拌加入头孢呋辛酸，提高成品的色级稳定性；制备过程中采用吸附剂进行脱色吸附，提高原液的澄清度，减少杂质含量，提高产品纯度。吸附剂为活性炭或木纤维，取材便捷，成本低廉，吸附效果好。头孢呋辛钠结晶过程中采用二次结晶工艺，由于头孢呋辛钠不溶于丙酮，一次养晶时同时加入无菌成钠剂溶液、无菌头孢呋辛酸溶液和丙酮，进行一次养晶；在二次养晶中以梯度补加形式继续补加丙酮，以进一步降低头孢呋辛钠溶解度，使得头孢呋辛钠过饱和溶液浓度不至于过高而造成爆晶现象，有效提高结晶产品的结晶质量，成品色泽好且稳定性强，大大提高了头孢呋辛钠的质量和安全性，提高国民健康水平，经济效益、社会效益显著。具体实施方式一种头孢呋辛钠制剂的制备方法，包括如下工艺步骤：步骤A、3-脱乙酰基-7-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢呋辛钠制剂的制备方法，其特征在于包括如下工艺步骤：步骤A、3‑脱乙酰基‑7‑氨基头孢烷酸的制备：步骤A1、7‑ACA溶液的制备：在容器中，加入纯化水和7‑ACA，控制温度0～2度，滴加入氢氧化钠溶液，调节PH值至6.5～8.0，直至7‑ACA完全溶解，得到7‑ACA溶液；步骤A2、呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液的制备：另一个容器中，加入二氯甲烷，控制温度为‑20～‑10℃，加入五氯化磷、二甲基乙酰胺、呋喃铵盐，保温反应1～2h，然后加入纯化水，搅拌5～15min，静置分相，得到呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液；步骤A3、3‑脱乙酰基‑7‑氨基头孢烷酸的合成：在另一个容器中加入纯化水和二氯甲烷，并降温到0～5℃，用1～3h同时加入步骤A1制备的7‑ACA溶液、步骤A2制备的呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液和氢氧化钠溶液，同时控制反应温度0～10℃，反应pH值6.5～7.5，待料液加完后保温保pH再维持反应1～2h；反应完毕后，静置分相，水相加入甲醇丙酮混合液中，降温到0～10℃，得到3‑脱乙酰基‑7‑氨基头孢烷酸的合成溶液，备用；步骤A4、3‑脱乙酰基‑7‑氨基头孢烷酸的结晶：在另一个容器中，加入甲醇‑丙酮‑水的混合溶液，快速搅拌状态下用1～2h匀速加入步骤A3制备的3‑脱乙酰基‑7‑氨基头孢烷酸的合成溶液和盐酸溶液，同时控制反应温度0～5℃，反应pH值0.5～1.5，养晶20～40min过滤，真空干燥后得到3‑脱乙酰基‑7‑氨基头孢烷酸；步骤B、头孢呋辛酸的制备：将步骤A4制备的3‑脱乙酰基‑7‑氨基头孢烷酸投入到另一容器中，加入四氢呋喃，控温至‑40～‑50度，加入氯磺酸异氰酸酯，保温反应20～60min后，加入纯化水直至将过量的氯磺酸异氰酸酯完全水解，然后用10～15min匀速加入碳酸氢钠，调节pH值5.0～5.8，然后滴加入盐酸溶液，调pH值至1.0～1.5，加入活性炭搅拌5～15min过滤，减压浓缩至有晶体小量析出，抽滤，真空干燥3～5h，得到头孢呋辛酸；步骤C、头孢呋辛钠的制备：步骤C1、无菌成钠剂溶液的制备：在反应罐内用甲醇搅拌溶解无水醋酸钠，然后加入吸附剂搅拌脱色，过滤，无菌处理，得到无菌成钠剂溶液，备用；步骤C2、无菌头孢呋辛酸溶液的制备：在干燥洁净的溶解罐中加入丙酮和水，氮气保护条件下搅拌加入头孢呋辛酸至溶解，然后加入吸附剂搅拌脱色，过滤，无菌处理，得到无菌头孢呋辛酸溶液，备用；步骤C3、结晶：向结晶罐中加入少量丙酮，控制温度为8～10℃，用2～4h同时向结晶罐中加入步骤A制备的无菌成钠剂溶液、步骤B制备的无菌头孢呋辛酸溶液和丙酮，然后一次养晶0.8～1.5h；再用0.5～2h向结晶罐中继续补加丙酮，然后将结晶罐降温至0～2℃进行二次养晶0.5～2h，最后对晶粒进行过滤洗涤干燥使其松散，对松散后的晶粒再次干燥，检验合格后得到注射用头孢呋辛钠无菌粉原料药；步骤C4、分装：将注射用头孢呋辛钠无菌粉原料药清洁脱包后送入分装间，按所需规格计量要求进行制剂分装，得到注射用头孢呋辛钠粉针制剂。...

【技术特征摘要】
1.一种头孢呋辛钠制剂的制备方法，其特征在于包括如下工艺步骤：步骤A、3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸的制备：步骤A1、7-ACA溶液的制备：在容器中，加入纯化水和7-ACA，控制温度0～2度，滴加入氢氧化钠溶液，调节PH值至6.5～8.0，直至7-ACA完全溶解，得到7-ACA溶液；步骤A2、呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液的制备：另一个容器中，加入二氯甲烷，控制温度为-20～-10℃，加入五氯化磷、二甲基乙酰胺、呋喃铵盐，保温反应1～2h，然后加入纯化水，搅拌5～15min，静置分相，得到呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液；步骤A3、3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸的合成：在另一个容器中加入纯化水和二氯甲烷，并降温到0～5℃，用1～3h同时加入步骤A1制备的7-ACA溶液、步骤A2制备的呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液和氢氧化钠溶液，同时控制反应温度0～10℃，反应pH值6.5～7.5，待料液加完后保温保pH再维持反应1～2h；反应完毕后，静置分相，水相加入甲醇丙酮混合液中，降温到0～10℃，得到3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸的合成溶液，备用；步骤A4、3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸的结晶：在另一个容器中，加入甲醇-丙酮-水的混合溶液，快速搅拌状态下用1～2h匀速加入步骤A3制备的3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸的合成溶液和盐酸溶液，同时控制反应温度0～5℃，反应pH值0.5～1.5，养晶20～40min过滤，真空干燥后得到3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸；步骤B、头孢呋辛酸的制备：将步骤A4制备的3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸投入到另一容器中，加入四氢呋喃，控温至-40～-50度，加入氯磺酸异氰酸酯，保温反应20～60min后，加入纯化水直至将过量的氯磺酸异氰酸酯完全水解，然后用10～15min匀速加入碳酸氢钠，调节pH值5.0～5.8，然后滴加入盐酸溶液，调pH值至1.0～1.5，加入活性炭搅拌5～15min过滤，减压浓缩至有晶体小量析出，抽滤，真空干燥3～5h，得到头孢呋辛酸；步骤C、头孢呋辛钠的制备：步骤C1、无菌成钠剂溶液的制备：在反应罐内用甲醇搅拌溶解无水醋酸钠，然后加入吸附剂搅拌脱色，过滤，无菌处理，得到无菌成钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨梦德，张锁庆，胡利敏，柳世萍，刘海席，刘雪飞，贾玉捷，杜金松，郑宝丽，门红乐，
申请(专利权)人：华北制药河北华民药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：河北;13