包含RPL554的液体吸入制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种适合于通过吸入施用的液体药物组合物，其包含稀释剂和9,10‑二甲氧基‑2‑(2,4,6‑三甲基苯基亚氨基)‑3‑(N‑氨基甲酰基‑2‑氨基乙基)‑3,4,6,7‑四氢‑2H‑嘧啶并[6,1‑a]异喹啉‑4‑酮(RPL554)或其药学上可接受的盐的颗粒的悬浮液。还描述了本发明专利技术的液体药物组合物用于治疗人体或动物体。

Liquid inhalation formulations comprising RPL554

The invention relates to a pharmaceutical composition suitable for use by liquid inhalation, comprising diluent and 9,10 two methoxy 2 (2,4,6 three methyl phenylimino) 3 (N carbamoyl 2 aminoethyl) 3,4,6,7 four 2H hydrogen pyrimido [6,1 a] isoquinoline 4 ketone (RPL554) suspension or pharmaceutically acceptable salt particles. A liquid pharmaceutical composition of the present invention is also described for the treatment of human or animal bodies.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含RPL554的液体吸入制剂
本专利技术涉及包含呼吸式药物的液体药物组合物。
技术介绍
液体药物组合物的毒代动力学特性是不可预测的。重要的是，正确地配制活性药物成分(API)，使得当组合物递送至患者时提供安全、有效和受控的剂量。这对于吸入式组合物尤其如此。此外，液体药物组合物必须具有可靠的长期稳定性以确保在储存后会维持组合物的剂量特征。这避免了不正确的剂量的施用。药物组合物还必须配制为施药对于患者并不是不愉快的，例如对于味道和酸度。RPL554(9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亚氨基)-3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-3,4,6,7-四氢-2H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮)是双重PDE3/PDE4抑制剂，描述于WO00/58308中(有时也称为RPL554)。作为组合的PDE3/PDE4抑制剂，RPL554具有抗炎和支气管扩张活性，并且可用于治疗诸如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸障碍。RPL554的结构如下所示。通常优选的是通过吸入施用RPL554，这归因于其在治疗呼吸障碍中的功效。有效的施用方法是雾化。Franciosi等公开了RPL554在柠檬酸盐-磷酸盐缓冲剂中的溶液(EfficacyandsafetyofRPL554,adualPDE3andPDE4inhibitor,inhealthyvolunteersandinpatientswithasthmaorchronicobstructivepulmonarydisease:findingsfromfourclinicaltrials,TheLancet:RespiratoryMedicine11/2013；1(9):714-27.DOI:10.1016/S2213-2600(13)70187-5)。
技术实现思路
本专利技术令人惊讶的发现是，包含RPL554的用于吸入的最佳组合物是包含RPL554颗粒的悬浮液的液体药物组合物。已经发现RPL554的悬浮液对于临床环境具有非常理想的性质。已经发现许多益处与包含稀释剂和RPL554或其药学上可接受的盐的颗粒的悬浮液的液体药物组合物相关。与先前的制剂相比，例如与RPL554的溶液制剂相比时，本专利技术的液体药物组合物具有显著改善的性质。关于毒代动力学性质，已发现与溶液相比，悬浮液制剂具有缓释特性。这可以减少必须对患者施用的治疗次数。如由血浆Cmax和AUC值可见，还发现悬浮液允许施用更大剂量的RPL554。这也可以减少所需的施用频率。本专利技术的液体药物组合物还显示出优异的稳定性，组合物在环境条件(25℃)下12个月后或在加速条件(40℃)下6个月后都没有显示出降解。在相同的条件下，在相当的溶液组合物中观察到降解。组合物可以在环境条件(25℃/60％RH)下12个月后或在加速条件(40℃/75％RH)下6个月后都不显示降解。因此，本专利技术提供了一种液体药物组合物，其包含稀释剂和9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亚氨基)-3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-3,4,6,7-四氢-2H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(RPL554)或其药学上可接受的盐的颗粒的悬浮液。本专利技术还提供用于治疗人体或动物体的本专利技术的液体药物组合物。本专利技术的液体药物组合物可用于治疗或预防选自以下的疾病或病况：哮喘、过敏性哮喘、花粉症、过敏性鼻炎、支气管炎、肺气肿、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、类固醇抵抗性哮喘、重度哮喘、儿童哮喘、囊性纤维化、肺纤维化、肺间质纤维化、间质性肺病、皮肤病、特应性皮炎、牛皮癣、眼部炎症、脑缺血、炎性疾病和自身免疫疾病。通常，所述疾病或病况为哮喘或COPD，更通常为COPD。本专利技术还提供了在对象中治疗或预防如本文限定的疾病或病况的方法，所述方法包括对所述对象施用有效量的本专利技术的液体药物组合物。附图说明图1–在用盐水或RPL554溶液制剂处理的动物中累积产生总气道阻力的50％增加的乙酰胆碱的激发浓度(PC)(乙酰胆碱RLPC50)：2h和5h时间点：将乙酰胆碱RLPC50对数转换用于统计分析。未转换数据的事后t检验显示组与盐水之间的差异。*非参数分析显示了2h(1mg/mLRPL554溶液，P＝0.0190未调整)和5h(2.5mg/mL溶液，P＝0.0095未调整)与盐水组之间的显著差异。从左至右N值＝6，4，4，4，4(注：5h对照未绘制)。图2–用载体或RPL554悬浮液制剂处理的动物中的乙酰胆碱RLPC50：2h和5h时间点：将乙酰胆碱RLPC50对数转换用于统计分析(上图)。非参数分析显示了2h(10mg/mLRPL554悬浮液，P＝0.0268未调整)与载体对照组之间的显著差异。通过组合载体数据(2+5h)重新分析数据揭示了总体显著的支气管保护(P＝0.0016)，这由利用2.5mg/mLRPL554悬浮液(2.52倍(1-5.72)，P<0.05)和10mg/mLRPL554悬浮液(4.67倍(2-11)，*P<0.05)相对于载体的显著的支气管保护程度所反映。在5h时间点，RPL55410mg/mL悬浮液引起显著程度的支气管保护(2.77倍(1.3-6.0)，*P<0.05)。(从左至右N＝8，4，4，3，6)(下图)。图3显示了在约1.5mg的标称剂量水平下通过雾化器施用(i)悬浮液制剂或(ii)溶液制剂后来自健康人类志愿者的血浆中的RPL554平均浓度。具体实施方式RPL554的颗粒可具有用于适合吸入的液体药物组合物的任何合适的尺寸。通常，RPL554的颗粒为微粉化颗粒。例如，RPL554的颗粒的Dv50(按体积计的平均粒径)值可小于或等于10μm或者约0.1μm～约8μm。通常，所述颗粒具有Dv50值为约0.2μm～约5μm的粒径分布。更通常地，RPL554颗粒具有Dv50值为约0.7μm～约3.0μm的粒径分布。例如，RPL554颗粒可具有Dv50值为0.9μm～1.7μm或者为1.7μm～2.7μm的粒径分布。通常，RPL554颗粒具有Dv50值为约1.1μm～约2.6μm的粒径分布。Dv50值是体积分布的平均粒径。因此，一半体积的颗粒归入直径小于Dv50值的颗粒，一半体积的颗粒归入直径大于Dv50值的颗粒。这是描述粒径分布的公知方式。所述颗粒通常具有Dv10值为约0.4μm～约1.0μm的粒径分布。所述颗粒通常具有Dv90值为约2.0μm～约4.0μm的粒径分布。Dv10值反映其中10％体积的样品为粒径小于Dv10值的颗粒时的粒径。Dv90值反映其中90％体积的样品为粒径小于Dv90值的颗粒时的粒径。用于测量Dv50值的技术通常是激光衍射。例如，如通过激光衍射测得的，RPL554颗粒通常具有Dv50值为约0.2μm～约5μm的粒径分布。粒径分布分析可利用与湿分散池结合的MalvernSpraytec通过激光衍射进行。通常，MalvernSpraytec的仪器参数如下：·颗粒–标准不透明颗粒；·折射率颗粒–1.50；·折射率(虚部)–0.50；·颗粒密度–1.00；·分散剂的折射率–1.33；·控制器单元–1000RPM；·测量类型–定时；·初始采样时间–30s；·遮蔽本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适合于通过吸入施用的液体药物组合物，其包含稀释剂和9,10‑二甲氧基‑2‑(2,4,6‑三甲基苯基亚氨基)‑3‑(N‑氨基甲酰基‑2‑氨基乙基)‑3,4,6,7‑四氢‑2H‑嘧啶并[6,1‑a]异喹啉‑4‑酮(RPL554)或其药学上可接受的盐的颗粒的悬浮液。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.15 GB 1416274.7;2015.03.19 GB 1504662.61.一种适合于通过吸入施用的液体药物组合物，其包含稀释剂和9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亚氨基)-3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-3,4,6,7-四氢-2H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(RPL554)或其药学上可接受的盐的颗粒的悬浮液。2.如权利要求1所述的液体药物组合物，其中，RPL554的颗粒具有Dv50(按体积计的平均粒径)值为约0.2μm～约5μm的粒径分布。3.如权利要求1或2所述的液体药物组合物，其中，RPL554的颗粒具有Dv50值为约0.7μm～约2.5μm的粒径分布。4.如前述权利要求中任一项所述的液体药物组合物，其中，所述液体药物组合物中RPL554的颗粒的浓度为约0.01mg/mL～约40mg/mL。5.如前述权利要求中任一项所述的液体药物组合物，其中，所述组合物的pH为约6～约8。6.如前述权利要求中任一项所述的液体药物组合物，其还包含一种或多种表面活性剂。7.如权利要求6所述的液体药物组合物，其中，所述一种或多种表面活性剂选自一种或多种非离子型表面活性剂。8.如权利要求6或7所述的液体药物组合物，其中，所述一种或多种表面活性剂选自聚氧乙烯二醇脱水山梨糖醇烷基酯和脱水山梨糖醇烷基酯。9.如前述权利要求中任一项所述的液体药物组合物，其还包含一种或多种缓冲剂。10.如权利要求9所述的液体药物组合物，其中，所述一种或多种缓冲剂选自柠檬酸盐或磷酸盐缓冲剂。11.如前述权利要求中任一项所述的液体药物组合物，所述组合物包含：(a)RLP554的颗粒，其浓度为约0.01mg/mL～约40mg/mL；(b)一种或多种表面活性剂，其浓度为约0.01mg/mL～约5mg/mL；和(c)缓冲剂，其浓度为约5mg/mL～约20mg/mL。12.如前述权利要求中任一项所述的液体药物组合物，其中，所述组合物还包含张力调节剂，可选的是，其中所述张力调节剂为氯化钠。13.如前述权利要求中任一项所述的液体药物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·L·斯帕戈，E·J·弗伦奇，P·A·海伍德，
申请(专利权)人：维罗纳制药公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB