口服制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了口服制剂及其制备方法。本发明专利技术所述的口服制剂用于治疗细胞增殖性疾病，包含羟丙基‑β‑环糊精和活性成分，所述活性成分为KX2‑361或其可药用的盐，所述KX2‑361由下式1表示：

Oral preparation and preparation method thereof

The invention provides an oral preparation and a preparation method thereof. Oral preparation of the invention is used for treating cell proliferative diseases, including hydroxypropyl beta cyclodextrin and active ingredients, the active ingredient is KX2 361 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein KX2 361 by formula 1:

【技术实现步骤摘要】
口服制剂及其制备方法
本专利技术属于制药领域，具体而言，涉及口服制剂及其制备方法。
技术介绍
KX2-361是美国KinexPharmaceuticals公司研发的能够用于治疗细胞增殖性疾病(特别是癌症)的小分子化合物，该化合物可能通过酪氨酸激酶抑制作用来治疗细胞增殖性疾病(参见专利文献WO2006/071960)。KX2-361的中文化学名称为N-(3-氟苄基)-2-(5-(4-吗啉苯基)吡啶-2-基)乙酰胺，英文化学名称为N-(3-Fluorobenzyl)-2-(5-(4-Morpholinophenyl)pyridin-2-yl)-acetamide)，分子式为C24H24FN3O2，分子量为405.46g/mol，结构式如式1所示：KX2-361为自由碱形式，其可药用的盐可以是苯磺酸盐、盐酸盐、磷酸盐等。KX2-361具有难溶于水的性质，其可药用的盐的水溶性也不理想，也是难溶于水的。当药物活性分子难溶于水时，口服会造成药物生物利用度低、难以吸收等问题。当要将其制成适合的注射剂时，需要增加其溶解度，以达到静脉给药的需要。因此，为了使KX2-361或其可药用的盐可有效地对患者施用，迫切需要找到能够使其增溶的方式。针对难溶性药物，本领域常用的增溶方法包括：加表面活性剂类增溶剂、加助溶剂、使用混合溶剂、制成可溶性盐、在主药分子结构上导入亲水基团、制成固体分散体、制成环糊精包合物、加入嵌段共聚物增溶剂、制成脂质体、制成微乳、制成微球和毫微粒、加入树状大分子增溶剂等(参见科技文献：“吴佩颖,徐莲英,陶建生.难溶性药物增溶方法研究进展[J].中成药,2005,09:1126-1129.”)。将药物制成环糊精包合物时，已知多种可供选择的环糊精及其衍生物。已知的环糊精有α、β、γ三种，分别由6个、7个和8个葡萄糖所组成。经X射线衍射和核磁共振研究证明，环糊精的立体结构是上宽下窄、两端开口的环状中空圆筒形，被包合的物质分子进入圆筒内，形成包合物。通常，在由环糊精和药物形成的包合物中，药物和环糊精的结合摩尔比通常是1:1，但也常见其它比例。目前，在上述环糊精的基础上形成了一系列的衍生物，药学上适用的有例如：甲基化-β-环糊精(RM-β-CD)、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)、麦芽糖-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精(HP-γ-CD)等。在科技文献“LoftssonT,BrewsterME.Pharmaceuticalapplicationsofcyclodextrins:basicscienceandproductdevelopment.JPharmPharmacol.2010Nov；62(11):1607-21.”中列举了一些包含环糊精的世界范围内的上市制剂，例如包含α-环糊精的前列地尔注射液、盐酸头孢替安酯片；包含β-环糊精的头孢菌素片、盐酸贝奈克酯胶囊；包含γ-环糊精的Tc-99替锝注射液；包含SBE-β-CD的伏立康唑注射液、甲磺酸齐拉西酮注射液；包含HP-β-CD的伊曲康唑口服溶液及注射液、丝裂霉素注射液。然而，不同的环糊精及其衍生物适用于不同的药物，目前针对某种给定化合物的具体结构很难推测出哪种环糊精或其衍生物在增溶能力上是适用的。在前述专利文献WO2006/071960中公开了包括KX2-361等一系列具体化合物在内的通式化合物，其可以采用多种方式给药，如口服给药、针剂方式给药、直肠给药、肺部给药、鼻内给药、瞬时给药、波动释放给药等。该专利文献进一步公开了针对不同的给药方式，可以采用不同形式的固体剂型、液体剂型等。该专利文献还公开了可注射的药水可利用溶剂制成，这些溶剂包括例如芝麻或花生油、水性丙二醇；或者，可注射的药水可用可溶于水的KX2-361的可药用的盐的水溶液制成，在具体例子中，可分散相可以采用甘油、液体聚乙二醇和它们在油中的混合物。该专利文献还公开了包含环状或脂肪族包封剂或溶解剂的剂型(如液体剂型)，环状或脂肪族包封剂或溶解剂为例如：环糊精、聚醚、多糖；具体优选的例子包括：甲基纤维素或(即，磺丁基醚-β-环糊精)。即，该专利文献公开了一些本领域针对难溶性药物通常采用的增溶方式和增溶用试剂。然而，本专利技术的专利技术人发现，在KX2-361的药物研发过程中，文献WO2006/071960公开的具体增溶方式和增溶用试剂并不理想，并不适于将KX2-361进一步开发成能有效地施用给患者、成本有效的药物制剂。因此仍然迫切需要针对KX2-361或其可药用的盐找到其在药学上更适合的增溶方式和增溶用试剂。
技术实现思路
为解决上述现有技术中所存在的问题，本专利技术提供了口服制剂及其制备方法。具体而言，本专利技术提供了：(1)一种用于治疗细胞增殖性疾病的口服制剂，包含羟丙基-β-环糊精和活性成分，所述活性成分为KX2-361或其可药用的盐，所述KX2-361由下式1表示：(2)根据(1)所述的口服制剂，其中所述活性成分与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1:(4-59)。(3)根据(1)所述的口服制剂，其中所述活性成分为KX2-361、KX2-361·单苯磺酸盐、KX2-361·二盐酸盐、KX2-361·单磷酸盐和/或KX2-361·二磷酸盐。(4)根据(1)所述的口服制剂，其中至少一部分所述羟丙基-β-环糊精包裹至少一部分所述活性成分而形成药物包合物。(5)根据(1)所述的口服制剂，还包含可药用的赋形剂。(6)根据(5)所述的口服制剂，其中所述可药用的赋形剂选自填充剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。(7)根据(6)所述的口服制剂，其中所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇中的一种或多种，并且基于所述口服制剂的总重量，所述填充剂的量为0％～69％(w/w)。(8)根据(6)所述的口服制剂，其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，并且基于所述口服制剂的总重量，所述崩解剂的量为0％～5％(w/w)。(9)根据(6)所述的口服制剂，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种，并且基于所述口服制剂的总重量，所述润滑剂的量为0.5％～3％(w/w)。(10)根据(1)所述的口服制剂，其中所述口服制剂为片剂的形式，其中所述活性成分在单剂片剂中的含量为0.5％～6.5％(w/w)。(11)一种制备(1)至(10)中任一项所述的口服制剂的方法，包括以下步骤：A)提供溶解有羟丙基-β-环糊精的第一溶液，该第一溶液的pH为1-2；B)将KX2-361或其可药用的盐与所述第一溶液混合，制得溶解有KX2-361或其可药用的盐的第二溶液；C)将所述第二溶液干燥，以得到干燥物。(12)根据(11)所述的方法，其中，在所述第一溶液中，羟丙基-β-环糊精浓度为10％(w/v)至50％(w/v)。(13)根据(11)所述的方法，其中，在所述第二溶液中，以KX2-361计，所述KX2-361或其可药用的盐的浓度为0.5mg/ml至15mg/ml，优选为0.5mg/ml至10mg/ml。(14)根据(11)所述的方法，其中，在所述第二溶液中，所述KX2-361或其可药用的盐与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1:(4-59)。(15)根据(11)所述的方法，其中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗细胞增殖性疾病的口服制剂，包含羟丙基‑β‑环糊精和活性成分，所述活性成分为KX2‑361或其可药用的盐，所述KX2‑361由下式1表示：

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗细胞增殖性疾病的口服制剂，包含羟丙基-β-环糊精和活性成分，所述活性成分为KX2-361或其可药用的盐，所述KX2-361由下式1表示：2.根据权利要求1所述的口服制剂，其中所述活性成分与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1:(4-59)。3.根据权利要求1所述的口服制剂，其中所述活性成分为KX2-361、KX2-361·单苯磺酸盐、KX2-361·二盐酸盐、KX2-361·单磷酸盐和/或KX2-361·二磷酸盐。4.根据权利要求1所述的口服制剂，其中至少一部分所述羟丙基-β-环糊精包裹至少一部分所述活性成分而形成药物包合物。5.根据权利要求1所述的口服制剂，还包含可药用的赋形剂。6.根据权利要求5所述的口服制剂，其中所述可药用的赋形剂选自填充剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。7.根据权利要求6所述的口服制剂，其中所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇中的一种或多种，并且基于所述口服制剂的总重量，所述填充剂的量为0％～69％(w/w)。8.根据权利要求6所述的口服制剂，其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，并且基于所述口服制剂的总重量，所述崩解剂的量为0％～5％(w/w)。9.根据权利要求6所述的口服制剂，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种，并且基于所述口服制剂的总重量，所述润滑剂的量为0.5％～3％(w/w)。10.根据权利要求1所述的口服制剂，其中所述口服制剂为片剂的形式，其中所述活性成分在单剂片剂中的含量为0.5％～6.5％(w/w)。11.一种制备权利要求1-10中任一项所述的口服制剂的方法，包括以下步骤：A)提供溶解有羟丙基-β-环糊精的第一溶液，该第一溶液的pH为1-2；B)将KX2-361或其可药用的盐与所述第一溶液混合，制得溶解有KX2...

【专利技术属性】
技术研发人员：施水萍，张庆勇，赵荣华，陈惠红，曾仑，欧达欣，刘炎，
申请(专利权)人：广州市香雪制药股份有限公司，杭州康万达医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44