一种固体口服型制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种稳定的固体口服型制剂，该固体口服型制剂通过将含水量控制在特定范围内，使得所述制剂具有储存稳定性高的特点，较现有技术公开的制剂更符合工业化生产及临床使用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，特别涉及一种可用于心衰等心血管疾病治疗的固体口服型制剂及其制备方法。
技术介绍
心力衰竭(简称心衰)，是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征。心力衰竭主要临床表现为呼吸困难和乏力(活动耐量受限)，以及液体潴留(肺淤血和外周水肿)。心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，是当今最重要的心血管疾病之一(《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》)。自2005年以来，由于心血管病危险因素的流行，我国心血管病的发病人数呈持续增加的态势。据统计，我国心血管病患者约为2.9亿人，其中心力衰竭病患约有450万人(《中国心血管病报告2013》)。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是被证实能降低患者病死率的第一类药物，也是循证医学证据积累最多的药物，是公认的治疗心衰的首选药物，依拉普利即为常用于临床心衰治疗的ACEI之一。化合物1是一种用于治疗心衰的药物，其分子量为957.99。该化合物由化合物2和化合物3通过非共价键结合而成的超分子络合物(复合物)，具有血管紧张素受体阻断和中性内肽酶抑制双重作用。临床实验结果表明，与依拉普利治疗组相比，化合物1使受试者因心力衰竭住院率下降了21％，并减少了心力衰竭的症状和身体限制，在降低心力衰竭患者的死亡率和住院率方面优于依拉普利(N Engl J Med，2014，371(1):993-1004)。据权威机构预测，其全球年销售额峰值有望达到50-100亿美元。可以看出，化合物1是一种极具市场潜力的抗心衰药物，产品预计将于2015年下半年获批上市。由于化合物1对水不稳定，因此在制剂过程中应尽量避免将化合物暴露于水，因此制剂工艺多采用干法工艺制备化合物1制剂。专利WO2009061713公开了一种含有化合物1的固体口服型制剂，该制剂采用干法工艺制备，具有溶出性能好的特点，符合临床给药要求。但是该干法工艺仅考量了制剂的溶出性能，而对于制剂稳定性则并未进行研究。而事实上，制剂稳定性是影响临床给药的重要因素之一，而是影响制剂质量及临床用药风险的重要因素之一，对于有效成分稳定性不高的制剂，需要寻找最有利于制剂长期储存的质量状态。因此寻找有利于化合物1固体口服型制剂长期储存的质量状态是现有技术需要解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于克服现有技术的不足，提供一种稳定的含有化合物1的固体口服型制剂，该固体口服型制剂具有储存稳定性高的特点，较现有技术公开的制剂更符合工业化生产及临床使用。本专利技术的上述有益效果通过如下技术方案实现：一种含有如下式所示化合物1的固体口服型制剂，所述固体口服型制剂包含化合物1、填充剂、粘合剂、崩解剂，其特征在于所述固体口服型制剂的水份含量范围为2.5％≤w％≤7.0％。通常情况下，影响制剂稳定性的因素很多，常见的影响因素有制剂质量、杂质含量、水份、储存温度、储存湿度等等，但对于特定产品，各影响因素对于质量的影响程度存在差别。在对化合物1固体口服型制剂的质量考察过程中，我们惊奇的发现，对于化合物1，当固体口服型制剂中水份含量(w％)2.5％≤w％≤7.0％时，可以明显提高所述固体口服型制剂的储存稳定性。具体的，当其他条件趋于一致时，固体口服型制剂中水份含量2.5％≤w％≤7.0％时，在加速储存过程中，固体口服型制剂的杂质1增加明显缓慢，可实现长期储存。具体的，杂质1可能是导致固体制剂毒副作用的原因之一，且在储存过程中会逐渐增多，因此，杂质1是化合物1固体口服型制剂需要重点控制的杂质之一。我们发现，当固体口服型制剂中水份含量在特定范围时，杂质1的增长速率明显趋缓，有利于制剂稳定性的提高。更具体的，所述固体口服型制剂中的水分含量可为2.5％～7.0％之间的任意具体数值，如3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％等。优选的，所述固体口服型制剂中水份含量(w％)3.0％≤w％≤6.0％；更优选的，所述固体口服制剂中水份含量(w％)4.0％≤w％≤6.0％。如无特别说明，本专利技术所述水份含量(w％)均指代水份占固体口服制剂总重的质量百分数。所述水份含量可以通过对原、辅料的含水量控制，也可以在包衣过程中通过烘干过程控制，还可以通过两种方法综合控制。本专利技术首次发现，对于化合物1，在任何处方、制剂工艺下，水份含量都是影响制剂质量的重要因素。具体的，本专利技术所述的固体口服型制剂中，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氢钙、山梨醇中的一种或两种以上以任意比例的混合。所述填充剂优选微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸氢钙、山梨醇。当化合物1的质量份为1时，所述填充剂的质量份用量为0.5～2.75份，由于化合物1的常用规格为100mg和200mg，过多填充剂的使用使得最终制剂片重过大，降低了患者服用的顺应性，而过少填充剂的使用则不利于有效成分的合理分散及压片成型，优选的，所述填充剂的质量份用量为0.6～2份，更优选0.6～1份。如无特别说明，本专利技术中化合物1的用量均以折干折纯后计算，即以去除金属盐及结晶水后有效成分的质量计算。所述粘合剂选自聚维酮、高取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上以任意比例的混合。粘合剂的使用在于使所述固体口服型制剂在制备过程中利于成型。优选的，所述粘合剂选自高取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上以任意比例的混合。当化合物1的质量份为1时，所述粘合剂的质量份用量为0.02～0.4份，所述粘合剂的用量可为0.02～0.4的任一值，如0.05、0.1、0.2、0.3等。粘合剂的使用量存在选择，过多粘合剂的使用使得所述固体口服型制剂硬度过大而不易崩解，而过少粘合剂的使用则无法达到粘合作用，不利
于压片成型，另外，过少粘合剂的使用也会使制剂崩解过快，不利于临床给药。优选的，所述粘合剂的质量份用量为0.02～0.34份。所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上以任意比例的混合。崩解剂的使用在于使得产品进入体内后顺利崩解后实现有效溶出，以达到治疗效果。优选的，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上以任意比例的混合。当化合物1的质量份为1时，所述崩解剂的质量份用量为0.02～0.4份，所述崩解剂的用量可为0.02～0.4的任一值，如0.05、0.1、0.2、0.3等。过多崩解剂的使用使得所述固体口服型制剂容易吸潮，制备成制剂后过快崩解也不利于实现临床治疗目的，而过少崩解剂的使用则不能保证药物完全释放，不利于实现临床治疗目的，优选的，所述崩解剂的质量份用量为0.04～0.35份。所述化合物1固体口服型制剂可视处方需要进一步含有助流剂，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上以任意比例的混合。使用助流剂的目的在于进一步改善粉体流动性能。当化合物1的质量份为1时，所述助流剂的质量份用量为0.002～0.05份。本专利技术所述化合物1固体口服型制剂还可以视处方需要进一步包含润滑剂。所述润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇类、硬脂酸、棕榈酸、巴西棕榈蜡中的一种或两种以上以任意比例的混合。润滑剂的目的在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有如下式所示化合物1的固体口服型制剂，所述固体口服型制剂包含化合物1、填充剂、粘合剂、崩解剂，其特征在于所述固体口服型制剂的水份含量范围为2.5％≤w％≤7.0％，优选3.0％≤w％≤6.0％，更优选4.0％≤w％≤6.0％。。

【技术特征摘要】
2015.07.11 CN 201510406395X1.一种含有如下式所示化合物1的固体口服型制剂，所述固体口服型制剂包含化合物1、填充剂、粘合剂、崩解剂，其特征在于所述固体口服型制剂的水份含量范围为2.5％≤w％≤7.0％，优选3.0％≤w％≤6.0％，更优选4.0％≤w％≤6.0％。。2.根据权利要求1所述的固体口服型制剂，其特征在于所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氢钙、山梨醇中的一种或两种以上以任意比例的混合，当化合物1的质量份为1时，所述填充剂的质量份用量为0.5～2.75份，优选0.6～2份。3.根据权利要求1或2任意一项所述的固体口服型制剂，其特征在于所述粘合剂选自聚维酮、高取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上以任意比例的混合，当化合物1的质量份为1时，所述粘合剂的质量份用量为0.02～0.4份。4.根据权利要求1-3任意一项所述的固体口服型制剂，其特征在于所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上以任意比例的混合，当化合物1的质量份为1时，所述崩解剂的质量份用量为0.02～0.4份。5.根据权利要求1-4任意一项所述的固体口服型制剂，其特征在于当化合物1的质量份为1时，所述填充剂的质量份用量为0.6～1份，所述粘合剂的质量份用量为0.02～0.34份，所述崩解剂的质量份用量为0.04～0.35份。6.根据权利要求1-5任意一项所述的固体口服型制剂，其特征在于所述固体口服型制剂进一步含有助流剂，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上以任意比例的混合，当化合物1的质量份为1时，所述助流剂的质量份用量为0.002～0.05份。7.根据权利要求1-6任意一项所述的固体口服型制剂，其特征在于所述化合物1固体口服型制剂进一步包含润滑剂,所述润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇类、硬脂酸、棕榈酸、巴西...

【专利技术属性】
技术研发人员：许文杰，叶冠豪，植建琼，邓运，
申请(专利权)人：凌莉，
类型：发明
国别省市：广东;44