水飞蓟宾口服固体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种水飞蓟宾口服固体制剂，包含水飞蓟宾‑聚乙烯吡咯烷酮复合物，其中，所述水飞蓟宾‑聚乙烯吡咯烷酮复合物是通过如下方式制备的：a将聚乙烯吡咯烷酮溶于有机溶媒中，加入水飞蓟宾，加热溶解，得到澄清的溶液；b将上述的澄清溶液采用流化床喷雾干燥一步制粒即得。此外，本发明专利技术还公开了该口服固体制剂的制备方法。本发明专利技术的水飞蓟宾口服固体制剂，其在不含表面活性剂的溶出介质中15分钟内的溶出度大于90％。

Silybin oral solid preparation and preparation method thereof

The invention discloses a silybin oral solid preparation containing silybin polyvinylpyrrolidone compound, wherein the silybin polyvinylpyrrolidone compound is prepared by the following methods: a polyvinylpyrrolidone dissolved in organic solvent, adding silibinin heated and dissolved, clarified solution; B will clarify the solution by fluidized bed spray drying granulation is. In addition, the invention discloses the preparation method of the oral solid preparation. The silybin oral solid preparation of the present invention has a dissolution rate greater than 90% within 15 minutes in a dissolution free medium without surfactant.

【技术实现步骤摘要】
水飞蓟宾口服固体制剂及其制备方法
本专利技术属于医药
，更具体地说，涉及一种水飞蓟宾口服固体制剂及其制备方法。
技术介绍
水飞蓟宾，英文名silibin，包括水飞蓟宾A和水飞蓟宾B，其化学结构如下：水飞蓟宾具有保肝、降血脂、抗肿瘤、抗炎、抗肝脂质过氧化等药理活性。以水飞蓟宾为活性成分的药物制剂临床上主要用于治疗急慢性肝炎、各种肝损伤、肝纤维化和早期肝硬化等。由于水飞蓟宾难溶于水及一般的有机溶剂、口服吸收差、生物利用度偏低，因此，现有技术公开了多种改进的方法和制剂。芩菁等公开了一种水飞蓟宾分散片的制备和体外溶出度的研究(《华西药学杂志》，2013，28(2)：121-123)，以微晶纤维素为填充剂，交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素为崩解剂，制备水飞蓟宾分散片。余江南等在中国专利申请CN104069071A(公开日2014.10.01)中公开了一种双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸，由空白丸芯外包有二层包衣，第一层包衣构成水飞蓟宾固体分散体微丸，第一层包衣的组成包括：水飞蓟宾、固体分散载体、增溶剂和抗黏剂，它们包于空白丸芯外构成水飞蓟宾固体分散体微丸；在水飞蓟宾固体分散体微丸外有第二层包衣，第二层包衣的组成包括：缓释材料、润滑剂和增塑剂，它们包衣在水飞蓟宾固体分散体微丸外构成双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸。该双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸口服后释药平稳、生物利用度高、并具有一定的缓释效果。王成港等在中国专利申请CN102232937A(公开日2011.11.09)中公开了一种的纳米混悬剂及其颗粒化制剂章之俊等在中国专利CN101530399B(公告日2011.01.26)中公开了一种水飞蓟宾固体自乳化片，包括水飞蓟宾、泊洛沙姆F68、单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁，它们之间的质量比为：水飞蓟宾∶泊洛沙姆F68+单硬脂酸甘油酯∶甘露醇+微晶纤维素+交联聚维酮+微粉硅胶+硬脂酸镁＝1∶1∶3至1∶6∶20，它以无定形状态存在，药物颗粒周围被可溶性载体包围；且泊洛沙姆F68和单硬脂酸甘油酯之间的质量比为：泊洛沙姆F68∶单硬脂酸甘油酯＝1∶11至1∶1；单硬脂酸甘油酯为自乳化单硬脂酸甘油酯。蒋海松等在中国专利CN1247195C(公告日2006.03.29)中公开了水飞蓟宾口腔崩解片及其制备工艺，以水飞蓟宾为原料，填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等为辅料，根据不同情况可使用粘合剂，也可酌情加入适量泡腾剂，其特征在于水飞蓟宾经粉末包衣制得水飞蓟宾粉末包衣颗粒，再与其它组分混匀、压片，得到崩解片。陈建峰等在中国专利CN101780047B(公告日2011.09.21)中公开了一种纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体及其制备方法。通过将水飞蓟宾药物溶解在与水互溶的有机溶剂中，加入到含有水溶性药用辅料的水溶液中，得到纳米水飞蓟宾药物颗粒混悬液，再把混悬液喷雾干燥，得到纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体。该粉体溶出速率快，生物利用度高，可用于制备片剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂。张婷婷在硕士论文(“水飞蓟素分散片及软胶囊的研制”，20060501)公开了水飞蓟素分散片的下列配方：制备方法为：将上述原、辅料分别过100目筛，先将处方量水飞蓟素和微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、15g交联聚维酮过60目筛混合均匀。再以0.2％吐温80水溶液(w/v)为粘合剂过18目筛制粒，在60℃的条件下干燥，然后过16目筛整粒，加入159交联聚维酮和处方量的硬脂酸镁、阿司帕坦混匀，压片，即得。每片含水飞蓟素(以水飞蓟宾计)77mg。此外，影响因素试验结果表明，水飞蓟素原料药中的有效成分水飞蓟素或水飞蓟宾对光、温度、氧气及湿度均比较稳定，含量等无明显变化。水飞蓟宾按照生物药剂学分类为低溶解高渗透药物，水飞蓟宾原料药在水及pH6.8磷酸缓冲盐溶液中的溶解度极低。在此情况下，改善溶解度及溶出度的常规的制剂方案有将原料药微粉化的常识途径，但经过实验发现微粉化后的水飞蓟宾(API粒径D90≤50μm、D50≤15μm时)经过测试其在水及pH6.8磷酸缓冲盐溶液介质中的溶解度均未表现出明显的改善，按照已知的常规的湿法制粒、干法制粒及粉末混合的手段制成的各种类型的固体制剂，在不添加任何表面活性剂增加助溶的pH6.8的磷酸缓冲盐溶液中测定溶出度值：在15分钟内均小于60％，30分钟溶出度小于70％，均达不到固体制剂溶出度限度的最低要求，其制剂工艺存在较大的缺陷。
技术实现思路
针对上述现有技术的不足，本专利技术人令人惊奇地研发了一种高溶出度的水飞蓟宾口服固体制剂，在不合表面活性剂的溶出介质中15分钟内的溶出度大于90％。本专利技术的目的是提供一种高溶出度的水飞蓟宾口服固体制剂。本专利技术的另一目的是提供上述口服固体制剂的制备方法。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了一种水飞蓟宾口服固体制剂，其包含水飞蓟宾-聚乙烯吡咯烷酮复合物。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的高溶出度水飞蓟宾口服固体制剂为普通片、分散片、胶囊、口腔崩解片、颗粒剂、或散剂，优选地，为普通片、分散片、胶囊或口腔崩解片。在本专利技术的实施方案中，所述水飞蓟宾-聚乙烯吡咯烷酮复合物中聚乙烯吡咯烷酮的类型可包括K12、K15、K17、K25、K30、K60、K90，以及聚乙烯吡咯烷酮衍生物-共聚维酮VA64，优选K25、K30、共聚维酮VA64。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的水飞蓟宾口服固体制剂，其中，所述水飞蓟宾-聚乙烯吡咯烷酮复合物是通过如下方式制备的：a将聚乙烯吡咯烷酮溶于有机溶媒中，加入水飞蓟宾，加热溶解，得到澄清的溶液；其中，所述有机溶媒为无水乙醇或丙酮或者丙酮与无水乙醇的复合溶液，优选地为无水乙醇；b将上述的澄清溶液采用流化床喷雾干燥一步制粒即得。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的水飞蓟宾口服固体制剂，所述水飞蓟宾-聚乙烯吡咯烷酮复合物的制备方法，步骤a中加热的温度为40-80℃温度，优选为50-75℃，更优选为65-75℃。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的水飞蓟宾口服固体制剂，所述水飞蓟宾-聚乙烯吡咯烷酮复合物的制备方法，步骤a中聚乙烯吡咯烷酮与有机溶媒的重量比为1∶1-30，优选为1∶3-20，更优选地为1∶5-10，特别优选地为1∶8；水飞蓟宾与有机溶媒的重量比为1∶1-30，优选地1∶2-20，更优选地为1∶5-10，特别优选地为1∶5；水飞蓟宾与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为：1∶10～1∶0.1，优选为1∶5～1∶0.5，更优选为1∶3～1∶0.5。特别优选地为35∶25。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的水飞蓟宾口服固体制剂，所述水飞蓟宾-聚乙烯吡咯烷酮复合物的制备方法，步骤b中流化床喷雾干燥一步制粒常规操作为：设置流化床的风机频率5～20Hz，进风温度35～75℃，物料温度控制25～70℃，雾化压力0.1～0.3MPa，将水飞蓟宾-聚乙烯吡咯烷酮的有机溶媒溶液通过蠕动泵喷入流化床内，喷液速度0.5～10g/min，待该有机溶媒溶液喷完后，继续流化状态干燥0.5～4小时，即得水飞蓟宾-聚乙烯吡咯烷酮复合物颗粒。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的水飞蓟宾口服固体制剂，除了包含水飞蓟宾-聚乙烯吡咯烷酮复合物外，还可以包括下列辅料中的一种或两种以上：选自本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水飞蓟宾口服固体制剂，其包含水飞蓟宾‑聚乙烯吡咯烷酮复合物。

【技术特征摘要】
1.一种水飞蓟宾口服固体制剂，其包含水飞蓟宾-聚乙烯吡咯烷酮复合物。2.如权利要求1所述的口服固体制剂，其中，所述水飞蓟宾口服固体制剂为普通片、分散片、胶囊、口腔崩解片、颗粒剂、或散剂，优选地，为普通片、分散片、胶囊或口腔崩解片。3.如权利要求1或2所述的口服固体制剂，其中，所述水飞蓟宾-聚乙烯吡咯烷酮复合物是通过如下方式制备的：a将聚乙烯吡咯烷酮溶于有机溶媒中，加入水飞蓟宾，加热溶解，得到澄清的溶液；这里，所述有机溶媒为无水乙醇或丙酮或者丙酮与无水乙醇的复合溶液，优选地为无水乙醇；b将上述的澄清溶液采用流化床喷雾干燥一步制粒即得。4.如权利要求3所述的口服固体制剂，其中，所述水飞蓟宾-聚乙烯吡咯烷酮复合物的制备方法，步骤a中加热的温度为40-80℃，优选为55-75℃，更优选为65-75℃。5.如权利要求3所述的口服固体制剂，其中，所述水飞蓟宾-聚乙烯吡咯烷酮复合物的制备方法，步骤a中聚乙烯吡咯烷酮与有机溶媒的重量比为1∶30，优选为1∶20，更优选地为1∶15；水飞蓟宾与有机溶媒的重量比为1∶30，优选地1∶25，更优选地为1∶20；水飞蓟宾与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为：1∶10～1∶0.1，优选为1∶5～1∶0.5，更优选为1∶3～1∶0.5。6.如权利要求3所述的口服固体制剂，其中，所述水飞蓟宾-聚乙烯吡咯烷酮复合物的制备方法，步...

【专利技术属性】
技术研发人员：许永翔，
申请(专利权)人：南京卡文迪许生物工程技术有限公司，许永翔，
类型：发明
国别省市：江苏,32