纳米粒子药物结合物制造技术

本文描述纳米粒子药物结合物NDC，其在某些实施例中包含具有共价连接药物分子/部分的无毒、多形态、经临床证实的基于二氧化硅的纳米粒子平台。所述纳米粒子药物结合物NDC显示出成像能力和通过肾脏有效清除的靶向配位体。此外，所述结合物并入治疗剂用于癌症检测、预防和/或治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纳米粒子药物结合物相关申请案的交叉参考本申请案分别主张在2014年5月29日和2014年12月19日申请的美国临时专利申请案第62/004,738号和第62/094,923号的优先权以及权利，且其全文通过引用并入本文中。
本专利技术大体上涉及用于传递治疗剂(例如，靶向药物释放)的纳米粒子结合物，所述治疗剂用于检测、预防和治疗癌症以及其它疾病。
技术介绍
纳米治疗传递媒剂通常为尺寸在1到1,000nm范围内的巨或超分子多组分系统，其本身具有治疗性(例如，无活性药物成分)或充当治疗性传递系统。迄今为止，脂质体纳米粒子和生物制剂包含大部分数量的经美国食品药物管理局(FDA)批准的产品或临床试验中的产品，其用于治疗各种癌症类型，而许多基于聚合物的粒子制剂目前正处于早期试验。用于纳米治疗传递系统的所要理想对象具有共同特征：以控制方式并入和释放药物化合物，其可在使偏离目标毒性降到最低时，有利地改变药物生物可用性和药物动力学。理想地，将成像标记并入其中，以评估其精确定位和在疾病部位的保留。但是，此等系统使用不同机制起作用。例如，抗体药物结合物(ADC)主要通过主动靶向肿瘤细胞和条件性释放药物分子来达成较低药物毒性。当结合细胞表面抗原时，在细胞内化和内体吸收后出现活性药物释放。另一方面，相较于被动地负载有更大有效负载(阿霉素(Doxil)为约10,000药物分子量)的组合复合物(直径为约20到150nm)，通常大得多的脂质体和基于聚合物的药物传递系统已普遍缺乏靶向能力(BIND-014除外)。因此，此等复合物主要依赖于公认增强的渗透和保留(EPR)作用来成功传递纳米调配药物。尽管因为脂质体的尺寸其填隙式渗透可能较差，但通过各种未完全理解的机制来释放自由药物。例如，蛋白结合型紫杉醇(Abraxane，约140nm)依赖于不同方法，以增强疏水性化合物的生物可用性。在此情况下，清蛋白和药物(太平洋紫杉醇)的特定制剂形成初始复合物，反过来当注入时估计其分散成更小蛋白药物凝集物。因此，需要一种用于药物传递的独特平台，其提供足够生物稳定性，且显示生物活性化合物在所要部位的控制释放。
技术实现思路
本文呈现纳米粒子药物结合物(NDC)的方法和组合物，具体地说，呈现共价连接有药物分子的基于二氧化硅的纳米粒子平台。NDC已展现为纳米治疗剂。尺寸、分子组成和化学方法(例如，药物释放模式)的组合可充分利用见于其它纳米治疗产品中的有利特性，以便克服阻碍传统制剂的关键障碍物，包括狭小治疗性指数、剂量限制毒性和有限临床效用。一方面，本专利技术涉及一种纳米粒子药物结合物(NDC)，其包含：纳米粒子(例如，直径在1nm到25nm范围内)；键联基团部分；和药物部分(例如，达沙替尼(dasatinib)或吉非替尼(gefitinib)，包括其任何类似物)，其中纳米粒子包覆有有机聚合物(例如，其中有机聚合物包含至少一个双官能化顺丁烯二酰亚胺硅烷基-聚乙二醇基团，其连接到至少一个键联基团-药物构筑体上)，且其中药物部分和键联基团部分形成可裂解(例如，经由蛋白酶)键联基团-药物构筑体，其共价键联到纳米粒子上(例如，通过键联基团部分)(例如，其中药物部分与纳米粒子的平均比率在1到20范围内)。在某些实施例中，键联基团部分包含一或多种氨基酸(例如，肽或多肽)(例如，1到10种氨基酸)。在某些实施例中，键联基团部分包含(氨基-(间隔基)x)y-肽或(间隔基)z-肽[例如，二肽(例如，苯丙氨酸-精氨酸(Phe-Arg)或苯丙氨酸-赖氨酸(Phe-Lys))]，其中间隔基具有2到50个原子(例如，其中间隔基为PEG)，其中x为整数1到5，其中y为整数1到5，其中z为整数5到15，且其中键联基团部分在键联基团部分与药物部分之间包含可降解部分(例如，酰胺键)(例如，在蛋白酶存在下使药物部分裂解)。在某些实施例中，键联基团部分在肽与药物部分之间包含间隔基(例如，聚乙二醇(PEG)、PEG2、氨基甲酸对氨基苄氧酯(PABC))。在某些实施例中，NDC进一步包含荧光化合物(例如，与纳米粒子相连，例如，在纳米粒子的核心内)。在某些实施例中，NDC进一步包含放射性标记。在某些实施例中，键联基团部分能够在蛋白酶(例如，丝氨酸蛋白酶(例如，胰蛋白酶)、半胱氨酸蛋白酶(例如，组织蛋白酶B))结合时，在C端进行水解，由此自纳米粒子释放药物部分。在某些实施例中，药物部分包含受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂(例如，达沙替尼或吉非替尼，包括其任何类似物(例如，其任何药物和/或治疗性等效物)，其经改质以在不扰乱药物部分活性结合位点的基础化学结构的情况下，连接到键联基团部分)。在某些实施例中，NDC进一步包含1到20种靶向部分(例如，环状精氨酰基甘氨酰基天冬氨酸(cRGD))，其中靶向部分结合到肿瘤细胞上的受体上。在某些实施例中，NDC为诊疗一体化的。在某些实施例中，荧光化合物为Cy5.5。在某些实施例中，将药物部分连接到放射性标记上。在某些实施例中，纳米粒子进一步包含基于二氧化硅的核心和包围至少一部分核心的二氧化硅外壳。关于本专利技术的给定方面描述的实施例的要素可用于本专利技术另一方面的各种实施例中。例如，在此考虑了，取决于一个独立权利要求的附属权利要求项的特征可用于任何其它独立权利要求的设备和/或方法中。附图说明图1A描绘吉非替尼(gefitinib)和类似物(APdMG1和dPEG2APdMG2)的化学结构。图1B描绘通过酰胺键直接连接的键联基团-药物(Phe-Arg-APdMG3)的化学结构。图1C描绘通过dPEG2间隔基连接的键联基团-药物(Phe-Arg-dPEG2APdMG4)的化学结构。图1D描绘通过可降解PABC间隔基连接的键联基团-药物(Phe-Lys-PABC-APdMG5)的化学结构。图2A到2C显示键联基团类型。图2A描绘Phe-Arg-APdMG将酰胺键用于药物连接。酶类识别出且结合二肽序列(Phe-Arg)，随后水解二肽C端的酰胺键，且释放APdMG1。图2B显示Phe-Arg-dPEG2APdMG使用dPEG2APdMG2，其在药物和二肽之间并入10个原子的较长PEG间隔基，以增强药物释放。图2C显示Phe-Lys-PABC-APdMG在二肽(Phe-Lys)和氨基丙基-dMG之间使用氨基甲酸对氨基苄酰氧酯(或PABC)间隔基团。在经酶催化释放间隔基-药物后，间隔基自药物中自发地分解。图3A到3C为自键联基团-药物构筑体中经酶(胰蛋白酶)催化的代表性药物释放。数据表明APdMG和dPEG2APdMG自构筑体中释放。在括弧中表明保留时间。在10mM磷酸盐缓冲液(7.2pH值)中，在37℃下进行胰蛋白酶试验。图3A显示Phe-Arg-APdMG3(顶部)和60min的Phe-Arg-APdMG+胰蛋白酶(底部)的LCMS数据。图3B显示Phe-Arg-dPEG2-APdMG4(顶部)和10min的Phe-Arg-dPEG2-APdMG+胰蛋白酶(底部)的LCMS数据。图3C显示Phe-Arg-PABC-APdMG5(顶部)和10min的Phe-Arg-PABC-APdMG+胰蛋白酶(底部)的LCMS数据。图4A和4B显示自由键联基团-药物构筑体Phe-Arg-APdMG、Phe-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纳米粒子药物结合物NDC，其包含：纳米粒子(例如，直径在1nm到25nm范围内)；键联基团部分；和药物部分(例如，达沙替尼或吉非替尼，包括其任何类似物)，其中所述纳米粒子包覆有有机聚合物(例如，其中所述有机聚合物包含至少一个双官能化顺丁烯二酰亚胺硅烷基‑聚乙二醇基团连接到至少一个键联基团‑药物构筑体上)，且其中所述药物部分和键联基团部分形成可裂解(例如，经由蛋白酶)键联基团‑药物构筑体，其共价键联到所述纳米粒子上(例如，经由所述键联基团部分)(例如，其中药物部分与纳米粒子的平均比率在1到20范围内)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.29 US 62/004,738;2014.12.19 US 62/094,9231.一种纳米粒子药物结合物NDC，其包含：纳米粒子(例如，直径在1nm到25nm范围内)；键联基团部分；和药物部分(例如，达沙替尼或吉非替尼，包括其任何类似物)，其中所述纳米粒子包覆有有机聚合物(例如，其中所述有机聚合物包含至少一个双官能化顺丁烯二酰亚胺硅烷基-聚乙二醇基团连接到至少一个键联基团-药物构筑体上)，且其中所述药物部分和键联基团部分形成可裂解(例如，经由蛋白酶)键联基团-药物构筑体，其共价键联到所述纳米粒子上(例如，经由所述键联基团部分)(例如，其中药物部分与纳米粒子的平均比率在1到20范围内)。2.根据权利要求1所述的NDC，其中所述键联基团部分包含一或多种氨基酸(例如，肽或多肽)(例如，1到10种氨基酸)。3.根据权利要求2所述的NDC，其中所述键联基团部分包含(氨基-(间隔基)x)y-肽或(间隔基)z-肽[例如，二肽(例如，苯丙氨酸-精氨酸(Phe-Arg)或苯丙氨酸-赖氨酸(Phe-Lys))]其中所述间隔基具有2到50个原子(例如，其中所述间隔基为PEG)，其中x为整数1到5，其中y为整数1到5，其中z为整数5到15，且其中所述键联基团部分在所述键联基团部分与所述药物部分之间包含可降解部分(例如，酰胺键)(例如，允许所述药物部分在蛋白酶存在下裂解)。4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：米歇尔·S·布拉德伯里，巴内·游，乌尔里希·维斯纳，马凯，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特琳癌症中心，康奈尔大学，
类型：发明
国别省市：美国,US