作为医学同位素的通用结合剂的(类)金属硫族纳米粒子制造技术

本发明专利技术尤其提供制备用于医学成像和/或治疗应用的经医学同位素标记的(类)金属硫族纳米粒子的新颖技术。所提供的技术与先前可用的制备和利用医学同位素的选择方案相比展示许多优势，包括例如其利用充当医学同位素的通用结合剂(例如经由共价或非共价(例如螯合)键)的(类)金属硫族纳米粒子以提供经医学同位素标记的(类)金属硫族纳米粒子。出人意料地，相同(类)金属硫族纳米粒子可在不使用传统螯合剂的情况下用于结合(例如共价或非共价(例如螯合)键结)广泛多种不同的适用医学同位素。

A class of metal chalcogenide nanoparticles as a general binding agent for medical isotopes

The present invention particularly provides novel techniques for preparing medically isotopically labeled (class) metal chalcogenide nanoparticles for medical imaging and / or therapeutic applications. The technology provided with previously available preparation and selection scheme using medical isotopes exhibit many advantages, including its use as medical isotopes such as general bond (e.g. through covalent or non covalent bond (e.g. chelate)) of the (class) of metal chalcogenide nano particles to provide the medical isotope labeled (class) metal chalcogenide nanoparticles. Surprisingly, the same class of metal sulfur nanoparticles can be used in combination without the use of conventional chelating agents (e.g., covalent or noncovalent (e.g. chelating) bonds), a wide variety of applicable medical isotopes.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为医学同位素的通用结合剂的(类)金属硫族纳米粒子相关申请的交叉引用本申请要求2014年7月28日申请的美国临时专利申请第62/030,005号的优先权和权益，所述申请全部以引用的方式併入本文中。政府支持本专利技术是依据美国国立卫生研究院(NationalInstituteofHealth)授予的NIH/NCIK08CA163961和R01EB014944-01在政府支持下提出。政府在本专利技术中享有一定权利。
技术介绍
广泛多种医学同位素用于医学成像和/或治疗应用。持续需要研发利用此类试剂的改进的技术。尤其需要研发促进放射性或治疗医学同位素(例如放射性标记的纳米粒子)的有效使用的技术。传统的用于纳米粒子放射性标记的方法通常针对特定放射性同位素定制并且经由结合特定放射性同位素的小分子螯合剂的表面官能化实现纳米粒子的放射性标记。此类传统方法允许利用已在分子螯合剂研究中确立的标记方案，但存在数种缺点。因为不同同位素的配位化学差异很大，所以不存在可有效互换地结合许多放射性同位素的分子螯合剂。因此，对于给定放射性示踪剂，选择适当螯合剂和用适当螯合剂进行粒子改性可极困难或甚至不可能。即使当同位素在放射性标记期间稳定螯合时，活体内引入纳米粒子呈现一组新的挑战。通过内源蛋白质来转移螯合或表面结合分子螯合剂的分离可剥离纳米粒子的放射性标记，产生不反映真实生物分布的图像。传统方法尤其仍然受特定同位素限制，而非为许多物质的通用平台。
技术实现思路
本专利技术提供适用于医学同位素的广泛适用的技术和其在多种情况下的用途。本专利技术尤其鉴定利用此类医学同位素的传统方法中的问题来源，包括认识到广泛研究和使用这些医学同位素的一个主要障碍为需要设计将与各特定医学同位素一起操作的特定结合剂(例如螯合剂)。本专利技术了解在产生和/或使用经标记纳米粒子中不需要螯合剂的技术的合意性。举例来说，无(或基本上无)螯合剂的纳米粒子组合物对于各种全身成像和治疗应用是非常理想的。放射性标记的纳米粒子对于核成像和纳米肿瘤学社区有很大意义。在不存在经证实在结合广泛多种放射性同位素中有效的纳米粒子基质的情况下，常规分子螯合剂遭受特殊性问题。本专利技术提供如下见解：某些(类)金属硫族纳米粒子系统独特地适用于与广泛多种医学同位素一起便利的使用。在一些实施例中，本专利技术提供可用作不需要螯合剂的放射性标记(例如“无螯合剂”放射性标记)的通用基质的纳米粒子(例如非晶形二氧化硅纳米粒子)。在一些实施例中，纳米粒子能够在无其它选择性螯合分子的情况下内在地结合广泛多种放射性同位素。本文中包括的一些教示内容展现所公开的纳米粒子(例如非晶形二氧化硅纳米粒子)以较高放射性化学产率结合各种氧化状态的多种医学相关同位素的能力。在一些实施例中，纳米粒子可经放射性标记用于多种应用而无需每次个别地用不同螯合剂改性。另外，本文中描述的纳米粒子(例如内在标记的二氧化硅纳米粒子)在淋巴结追踪中展现极好的活体内稳定性和功效。此外，本专利技术提供在不需要对于医学同位素特定的螯合剂下将此类(类)金属硫族纳米粒子与医学同位素偶合(例如经由共价或非共价(例如螯合)键)的特定技术，并且展现其广泛适用性。在一些实施例中，所提供的系统和/或方法简单、高效、有效、快速和/或便宜。此外，本文中包括的教示内容提供体现如下认识的通用平台策略：相同(类)金属硫族纳米粒子可有效结合一系列医学同位素，并且此外仅需要简单的处理步骤来实现此类结合。在广义上，本专利技术鉴定由利用医学同位素的传统螯合方法引起的多种问题的来源，所述方法通常集中于针对特定医学同位素特定定制的分子螯合剂的个别化非凡设计。本专利技术尤其认识到此类方法通常需要医学同位素适应独特尺寸(取决于使用的特定医学同位素的离子半径)的特定(小)分子“笼”，并且进而显著限制可与任何给定螯合剂一起利用的医学同位素的类型。此外，本专利技术鉴定某些传统医学同位素螯合系统的问题来源，此在于其需要单独的螯合和靶向组分，因为传统螯合剂(尤其小分子螯合剂)不自然地在癌症中积聚和/或遭受活体内从相关部位快速清除。相比之下，本专利技术提供结合(例如共价或非共价(例如螯合)相互作用、稳定多价螯合等)广泛多种不同医学同位素(例如(放射性)金属、半金属以及非金属原子或离子)使得其可活体内使用的平台技术。本专利技术尤其鉴定可结合(例如共价或非共价(例如螯合)相互作用、多价螯合等)多种不同医学同位素中的任一个的适用的(类)金属硫族纳米粒子，提供实现此类结合(例如经由共价或非共价(例如螯合)相互作用、多价螯合作用等)的简单方法，提供实现结合络合物的纯化的简单方法，并且还提供试剂、试剂盒、方法和其用途。在一些实施例中，本专利技术提供结合(例如经由共价或非共价(例如螯合)相互作用、多价螯合作用等)广泛医学同位素库使得经医学同位素标记的(类)金属硫族纳米粒子在患者体内稳定积聚并且保留在所需治疗或成像部位中的平台。在一些实施例中，本专利技术提供根据本文中描述的方法制备的经医学同位素标记的(类)金属硫族纳米粒子。在一些实施例中，本专利技术提供在不使用传统螯合剂的情况下制备的经医学同位素标记的(类)金属硫族纳米粒子。在一些实施例中，本专利技术提供模块化试剂盒，其用于便利的产生在有或无靶向的情况下导向癌症的全身成像或治疗剂。在一些实施例中，(类)金属硫族纳米粒子用作通用结合剂，其稳定并入放射性和/或其它医学成像和/或治疗同位素，共价或非共价(例如(但不限于)经由螯合键)结合(类)金属硫族纳米粒子内的密集交替(类)金属硫族网(例如-氧-硅-氧-硅-或硫-锌-硫-锌-等)内的同位素。在一些实施例中，本专利技术涉及使用具有2-1000nm之间的最长尺寸的(类)金属硫族纳米粒子(包含例如二氧化硅、二氧化钛、硫化锌等)作为医学同位素(例如PET-活性放射性同位素、SPECT-活性放射性同位素、MRI-活性物质以及治疗性放射性同位素等)的通用结合剂(例如经由共价键、非共价(例如螯合)键等)。在一些实施例中，本专利技术涉及使用具有1μm-100μm之间的最长尺寸的(类)金属硫族微粒(包含例如二氧化硅、二氧化钛、硫化锌等)作为医学同位素(例如PET活性放射性同位素、SPECT活性放射性同位素、MRI活性物质以及治疗性放射性同位素等)的通用结合剂(例如经由共价键、非共价(例如螯合)键等)。在一些实施例中，经医学同位素标记的(类)金属硫族微粒尤其适用于向患者经口投与。传统地，这些医学同位素需要经传统小分子螯合剂(例如DTPA、DOTA、NOTA、DFO等)螯合。然而，因为各医学同位素通常具有不同原子和/或离子半径，所以先前认为需要不同螯合剂用于各不同医学同位素。此外，螯合医学同位素传统地必须通过色谱(例如液相色谱(LC)或尺寸排阻色谱(SEC)等)从游离医学同位素纯化。本专利技术提供将医学同位素与(类)金属硫族纳米粒子(例如二氧化硅纳米粒子)或(类)金属硫族微粒快速(例如在等于或大于5分钟，例如5分钟、30分钟、60分钟、5-60分钟等的时段内)和直接(即不使用任何其它小分子螯合剂)结合的方法、试剂盒和系统，其是通过将医学同位素/(类)金属硫族纳米粒子分散液加热到处于或高于25℃(例如30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、高于70℃等)的温度并且随后将经医学同位素标记的(类)金属硫族纳米粒子(或微粒)与本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备经医学同位素标记的(类)金属硫族纳米粒子的方法，所述方法包含以下步骤：提供反应混合物，其包含以下或由以下组成：(类)金属硫族纳米粒子(例如金属硫族纳米粒子(例如锌硫族化物)、类金属硫族纳米粒子(例如二氧化硅)、(类)金属硫族化物涂布的金属纳米粒子(例如二氧化硅涂布的金纳米粒子))；和医学同位素(例如PET‑活性放射性同位素(例如镓‑66、镓‑68、锆‑89、铜‑64等)、SPECT‑活性放射性同位素(例如锝‑99m、铟‑111等)、MRI‑活性金属(例如钆、锰)、治疗性放射性同位素(例如铋‑213、锕‑225等))；和将所述反应混合物维持在足以使所述医学同位素结合(例如共价或非共价)并且进而标记所述(类)金属硫族纳米粒子的条件和时间下。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.28 US 62/030,0051.一种制备经医学同位素标记的(类)金属硫族纳米粒子的方法，所述方法包含以下步骤：提供反应混合物，其包含以下或由以下组成：(类)金属硫族纳米粒子(例如金属硫族纳米粒子(例如锌硫族化物)、类金属硫族纳米粒子(例如二氧化硅)、(类)金属硫族化物涂布的金属纳米粒子(例如二氧化硅涂布的金纳米粒子))；和医学同位素(例如PET-活性放射性同位素(例如镓-66、镓-68、锆-89、铜-64等)、SPECT-活性放射性同位素(例如锝-99m、铟-111等)、MRI-活性金属(例如钆、锰)、治疗性放射性同位素(例如铋-213、锕-225等))；和将所述反应混合物维持在足以使所述医学同位素结合(例如共价或非共价)并且进而标记所述(类)金属硫族纳米粒子的条件和时间下。2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含分离所述经标记(类)金属硫族纳米粒子的步骤。3.根据权利要求2所述的方法，其中分离所述经医学同位素标记的(类)金属硫族纳米粒子的所述步骤包含将所述反应混合物离心。4.根据权利要求2所述的方法，其中分离所述经医学同位素标记的(类)金属硫族纳米粒子的所述步骤包含过滤所述反应混合物。5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其进一步包含将所述经分离经医学同位素标记的(类)金属硫族纳米粒子分散(例如通过超声处理)在输注流体中。6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述条件包含将所述反应混合物加热到等于或大于25℃的温度。7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述条件包含将所述反应混合物加热到45℃与80℃之间的温度。8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述条件包含将所述反应混合物加热到等于或大于95℃的温度。9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述时间在5与120分钟之间。10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其进一步包含活体内向个体投与所述经医学同位素标记的(类)金属硫族纳米粒子。11.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述经医学同位素标记的(类)金属硫族纳米粒子的完整性不受标记程序影响。12.根据权利要求1到11中任一权利要求所述的方法，其中所述(类)金属硫族纳米粒子掺杂有荧光剂。13.根据权利要求1到11中任一权利要求所述的方法，其中所述(类)金属硫族纳米粒子掺杂有金属或半金属。14.根据权利要求1到11中任一权利要求所述的方法，其中所述(类)金属硫族纳米粒子掺杂有非金属。15.根据权利要求1到11中任一权利要求所述的方法，其中所述(类)金属硫族纳米粒子掺杂有至少两种选自由荧光剂、金属、半金属以及非金属组成的列表的材料的组合。16.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述(类)金属硫族纳米粒子与所述医学同位素之间的所述结合是共价的。17.根据权利要求1到15中任一权利要求所述的方法，其中所述(类)金属硫族纳米粒子与所述医学同位素之间的所述结合是非共价的。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述(类)金属硫族纳米粒子与所述医学同位素之间的所述结合是经由螯合键。19.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述(类)金属硫族纳米粒子具有在2-1000nm之间的最长尺寸。20.一种产生用于成像或治疗的经医学同位素标记的(类)金属硫族纳米粒子试剂的试剂盒，其包含：(类)金属硫族纳米粒子(例如金属硫族纳米粒子(例如锌硫族化物)、类金属硫族纳米粒子(例如二氧化硅)、(类)金属硫族化物涂布的金属纳米粒子(例如二氧化硅涂布的金纳米粒子))，其中所述(类)金属硫族纳米粒子的特征在于当暴露于高温(例如等于或大于25℃)时，其结合多个不同医学同位素中的任一者(例如与其形成共价或非共价键)。21.根据权利要求20所述的试剂盒，其进一步包含用于组合所述(类)金属硫族纳米粒子与所述多个不同医学同位素中的任一者的试剂。22.根据权利要求20到21中任一权利要求所述的试剂盒，其进一步包含缓冲液和/或输注流体。23.根据权利要求20到22中任一权利要求所述的试剂盒，其进一步包含用于向个体投与所述经医学同位素标记的(类)金属硫族纳米粒子试剂的装置。24.根据权利要求23所述的试剂盒，其中所述装置是注射器。25.根据权利要求20到24中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述(类)金属硫族纳米粒子是或包含二氧化硅。26.根据权利要求20到24中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述(类)金属硫族纳米粒子掺杂有荧光剂。27.根据权利要求20到24中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述(类)金属硫族纳米粒子掺杂有金属。28.根据权利要求20到24中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述(类)金属硫族纳米粒子掺杂有半金属。29.根据权利要求20到24中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述(类)金属硫族纳米粒子掺杂有非金属。30.根据权利要求20到24中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述(类)金属硫族纳米粒子掺杂有包含以下中的至少两者的材料的组合：荧光剂、金属、半金属或非金属。31.根据权利要求20到30中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述(类)金属硫族纳米粒子的孔隙率在0.2-2nm之间。32.根据权利要求20到30中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述(类)金属硫族纳米粒子的孔隙率在2-50nm之间。33.根据权利要求20到30中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述(类)金属硫族纳米粒子的孔隙率在50-100nm之间。34.根据权利要求20到33中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述(类)金属硫族纳米粒子可生物降解。35.根据权利要求20到34中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述(类)金属硫族纳米粒子具有在2-1000nm之间的最长尺寸。36.根据权利要求20到35中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述(类)金属硫族纳米粒子经由共价键结合所述多个不同医学同位素中的任一者。37.根据权利要求20到35中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述(类)金属硫族纳米粒子经由非共价键结合所述多个不同医学同位素中的任一者。38.根据权利要求37所述的试剂盒，其中所述(类)金属硫族纳米粒子经由螯合键结合所述多个不同医学同位素中的任一者。39.一种经医学同位素标记的硫族(类)金属纳米粒子试剂，其包含：孔隙率在0.2-2nm之间的与医学同位素结合(例如经由共价或非共价键)的(类)金属硫族纳米粒子(例如金属硫族纳米粒子(例如硫化锌)、(类)金属硫族纳米粒子(例如二氧化硅)、(类)金属硫族化物涂布的金属纳米粒子(例如二氧化硅涂布的金纳米粒子))，其特征在于所述经医学同位素标记的纳米粒子试剂活体内稳定至少3小时。40.根据权利要求39所述的经医学同位素标记的(类)金属硫族纳米粒子试剂，其中所述(类)金属硫族纳米粒子是或包含二氧化硅。41.根据权利要求39所述的经医学同位素标记的(类)金属硫族纳米粒子试剂，其特征在于所述经医学同位素标记的(类)金属硫族纳米粒子试剂位于肝脏、脾、肿瘤、淋巴结、发炎或感染中。42.根据权利要求39所述的经医学同位素标记的纳米粒子试剂，其特征在于所述经医学同位素标记的(类)金属硫族纳米粒子试剂可生物降解。43.根据权利要求39到42中任一权利要求所述的经医学同位素标记的(类)金属硫族纳米粒子试剂，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·A·瓦尔，T·谢弗，S·哈姆森，J·格里姆，M·F·基歇尔，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特琳癌症中心，
类型：发明
国别省市：美国,US