纳米结构及其应用制造技术

在此披露了多种球形纳米结构，这些球形纳米结构具有8‑100nm的流体动力学直径(Dh)，包含一个中心部和一个外周部，其中所述中心部具有6‑90nm的计算直径(Dc)，并且所述外周部具有使得Dh＝Dc+2Tp的估算厚度(Tp)，其中所述中心部包含：(i)一种交联聚合物框架，该交联聚合物框架包含多种单体残基，其中这些单体残基中按数目计至少30％已交联，从而形成该交联聚合物框架和/或(ii)一种分支聚合物框架，该分支聚合物框架包含多种单体残基，其中分支点的数目为单体残基的数目的至少30％，其中所述中心部包含其中至少4个允许至少一个多电荷阳离子的螯合的螯合基团，其中所述螯合基团独立地选自下组，该组由以下各项组成：‑COOR1、‑P＝O(OR1)(OR2)和‑S(＝O)2OR1，其中R1和R2独立地选自下组，该组由以下各项组成：负电荷、H和低级烷基，并且其中所述外周部包含共价地附接至该中心部的一种合成聚合物材料，其中该合成聚合物材料是亲水和生物惰性以及电中性或两性离子的。还披露了包含这种纳米颗粒并且还有任选地包含一种放射性核素的组合物、这种组合物的用途、含有这种组合物的多个试剂盒以及用于获得这种组合物的方法。

Nanostructures and their applications

The disclosure of a variety of spherical nano structure, hydrodynamic diameter of these spherical nano structure with 8 100nm (Dh), includes a center portion and a peripheral portion, wherein the center of the calculated diameter with 6 90nm (Dc), and the peripheral portion has a thickness such that Dh = estimate Dc+2Tp (Tp), wherein the center part includes: (I) a crosslinking polymer framework, the framework includes a variety of crosslinked polymer monomer residues, wherein the monomer residues according to the number of at least 30% has been crosslinked to form the crosslinked polymer framework and / or (II) a branch of polymer frame, the branch polymer frame contains a variety of monomer residues, the number of branch points of monomer residues of at least 30%, wherein the center of which contains at least 4 chelating groups allows at least one chelating cation of multiple charge Among them, the chelating groups independently selected from the group consisting of, the group consists of the following: COOR1, P = O (OR1) (OR2) and (S = O) 2OR1, where R1 and R2 are independently selected from the group, the group consists of the following: the negative charge, and lower H alkyl, and wherein the peripheral part contains a covalently attached synthetic polymer material connected to the central portion, wherein the synthetic polymer material is a hydrophilic and biologically inert, neutral or zwitterionic. Also disclosed that contains nano particles and optionally contains a radioactive isotope composition, the use of a composition containing such compositions, a kit and a method for obtaining such compositions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及多种生物惰性螯合聚合物纳米结构以及在系统性放射疗法和癌症成像中的多种应用。
技术介绍
癌症治疗的金标准是手术。在仅手术不能治愈的情况中，使用了包括化疗和放射治疗的多元方案。现今所有癌症病人中大约一半使用放射疗法治疗，单独地或与其他治疗相结合。作为外粒子束递送的放射提供了引起肿瘤的放射损伤的一种相对简单和实用的方法。虽然可良好地控制和调整外放射的强度、位置和定时，但与这种技术相关联的缺点包括在束流的途径中正常组织的破坏以及对围绕肿瘤的组织的损伤。针对较深位置处的肿瘤和位于邻近生命器官的肿瘤，损伤周围健康组织的风险作不利于外放射疗法的陈述。此外，频繁需要高放射剂量来贯穿组织。此外，为了有效性，外部放射疗法通常要求病人在较长的时间段内服从每天去医院就诊。内在地将放射性物质递送到肿瘤的系统性放射疗法为许多与外部放射疗法相关的上述缺点提供解决方案。现在在临床中，系统性放射疗法中最常用的放射性核素是β发射颗粒。具有在0.1-2.2MeV之间的能量的β发射体对于小簇至大簇的肿瘤细胞的治疗是理想的(米尔尼克(Milenic)等人，自然评论药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)2004，3)。因此最大组织贯穿范围(1-10mm)和交叉射击效应，即具有此类能量的β颗粒沿更长的途径长度间接杀死细胞的能力，允许在极接近于新血管系统之处靶向肿瘤细胞。如在甲状腺癌的治疗中，放射性核素诸如131I单独或与单克隆抗体或肽偶联使用以允许肿瘤靶向的放射免疫治疗。具有90Y的替伊莫单抗(Ibritumomab tiuexan)和与131I偶联的托西莫单抗是均靶向B淋巴细胞以治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的被认可的放射免疫疗法方案的两个实例(夏基(Sharkey)和登堡(Goldenberg)，免疫疗法(Immunotherapy)，2011，3:3)。α发射体的临床使用较不普遍，但一些显示了临床潜能。作为举例，α发射体223Ra近来已被FDA核准以用于转移性骨癌的治疗（谢利（Shirley）和麦科马克（McCormack），药物（Drugs），2014）。纳米技术的近来进展已引起设计用于癌症检测和筛选、体内分子和细胞成像以及治疗剂的递送的新型纳米载体的发展。然而，尽管存在涵盖用于癌症治疗剂的纳米尺寸的载体的大量的公布物质（publication），但相对较少已达到临床试验，并且仅少数被FDA核准（陶林（Taurin）等人，控制释放期刊（J.Controlled release）2012，164）。在用作药物运载体的纳米结构中，大多数建立了脂质体。分别是多柔比星和柔红霉素的两个脂质体制剂的盐酸多柔比星脂质体和枸橼酸柔红霉素脂质，分别在1995年和1996年被核准。相比于脂质体，由于更高的稳定性、更清楚的尺寸分布和更可控的物理化学和药物释放特性，聚合物药物载体作为药物载体应当是有优势的。在由FDA核准用于癌症治疗剂的聚合物材料的表中，仅提及聚乙二醇化的蛋白例如培加帕和净司他丁司替（Zinostatin）（SMANCS）和为结合至白蛋白的紫杉醇（paciitaxei）的（韦迪托（Venditto）和小斯左卡（Szoka Jr），高级药物综述（Adv Drug Rev.）2013，65:1）。在癌症护理中，装载设计用于使用除适用于放射疗法的放射性核素或适用于两者的放射性核素之外的适用于医学成像的放射性核素的系统性放射疗法的纳米载体提出用于多个纳米载体的治疗诊断学应用的可能性。具有在大约75至360keV范围内的能量的γ发射体适用于γ检测器和单光子发射计算机断层术（SPECT），而收获具有511keV的γ光子的高能量的正电子发射的放射性核素可应用于正电子发射断层术（PET）（科尔曼（Coleman），癌症（Cancer），1991，67:4）。创建治疗诊断学纳米载体的成就在卢库（Luk）等人，治疗诊断学（Theranostics），2012，2:12中进行了综述。本专利技术涉及多种球形、生物惰性的螯合聚合物纳米结构以及在放射性同位素疗法和癌症诊断中的多种应用。以下文献实例是相关背景公布的实例，这些实例无论如何也不被理解为在本专利技术的范围内。国际公布WO 2009/124388披露了与本专利技术的中心部有共同之处的一些特征的具有共价交联的聚合物基质核的一种水凝胶系统。然而，它描述了比本专利技术的纳米结构大得多的微珠粒，因此落在我们的范围外。美国专利申请20140004048描述了与在一些实施例中本披露中呈现的纳米结构一致的具有一个中心部和一个外周部的一种纳米结构，但其中外周部包含严格定义的树状结构而不是对本专利技术有利的无规聚合物。具有设计用于携带例如化疗剂的核-壳结构的材料一般不适用于本专利技术的应用，例如描述了其中中心部是可生物降解的纳米构造的美国专利8592036，并且因此在本专利技术的范围外。欧洲专利申请EP1500670描述了在某些实施例中具有与本专利技术有共同之处的特征的一种材料，但其中交联程度低，并且因此落在本专利技术的范围外。WO 2003/089106A2中的结构落在本专利技术的范围外，因为它覆盖其中在一些实施例中这些结构的中心部是分支的材料。它们也具有外周部，但是这些结构缺乏携带螯合基团的特征，这是本专利技术的中心。此外，文献中描述的若干方法(例如欧考(Ocal)H.等人，药物发展和工业药学(Drug Development and Industrial Pharmacy)2014，40:4；WO/2009115579；WO 2011/078803)，涉及允许携带的治疗剂的快速或缓慢释放的可生物降解的材料。本专利技术中呈现的结构是生物惰性的，因为生物可降解性将引起来自纳米结构的放射性同位素不希望和不可控制的损耗并且因此在重要器官中引起放射损伤。多个基于纳米颗粒的放射释放剂是本领域中已知的(例如庭(Ting)G等人，生物医学和生物技术期刊(Journal of Biomedicine and Biotechnology)2010；卢克(Luk)等人，治疗诊断学(Theranostics)2012，2:12)。若干方法涉及活性靶向的材料，其中该纳米结构连接至一种生物偶联物例如允许通过分子相互作用的靶向肿瘤的递送的一种抗体或一种肽。由于肿瘤特异性靶的相对低和不均匀的表达，活性靶向的方法通常受到治疗剂不充分地递送至肿瘤位点限制。此外，非肿瘤发生细胞上靶蛋白质的表达将引起全身性毒性。有时，引入该生物偶联物导致肝摄取增加。涉及该文献中表明的多个纳米载体(例如基于脂质体的纳米载体)(玛拉木(Malam)等人，药理科学趋势(Trends Pharmacol Sci.2009，30:11))的放射疗法的许多方法遭受放射性同位素必须通过一个或多个化学步骤，通过或共价地结合至纳米载体以被并入或封装的缺点。因此正常地放射性同位素将由第三方供应并且在具有受限的实验室设施的医院中被并入到该纳米载体中，所以这通常不是可取的。当同位素以多价阳离子形式供应时，更具体地具有+2、3或4的电荷的每种放射性同位素离子，本专利技术的材料通过能够快速结合这些同位素，克服了这个问题。美国专利申请20040258614披露了一种材料，其中该放射性同位素共价地结合至本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种球形纳米结构，该球形纳米结构具有8‑100nm的流体动力学直径(Dh)，包含一个中心部和一个外周部，其中所述中心部具有6‑90nm的计算直径(Dc)并且所述外周部具有使得Dh＝Dc+2Tp的估算厚度(Tp)，其中所述中心部包含：(i)一种交联聚合物框架，该交联聚合物框架包含多个单体残基，其中这些单体残基中按数目计至少30％已交联，从而形成该交联聚合物框架，和/或(ii)一种分支的聚合物框架，该分支的聚合物框架包含多个单体残基，其中多个分支点的数目为多个单体残基的数目的至少30％，其中所述中心部包含其中至少4个允许至少一个多电荷阳离子的螯合的多个螯合基团，其中所述螯合基团独立地选自下组，该组由以下各项组成：‑COOR1、‑P＝O(OR1)(OR2)和‑S(＝O)2OR1，其中R1和R2独立地选自下组，该组由以下各项组成：负电荷、H、低级烷基、芳基并且其中所述外周部包含共价地附接到该中心部的一种合成聚合物材料，其中该合成聚合物材料是亲水的和生物惰性的、以及电中性或两性离子的并且进一步包含螯合至所述纳米结构的一种放射性核素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.28 EP 14162399.11.一种球形纳米结构，该球形纳米结构具有8-100nm的流体动力学直径(Dh)，包含一个中心部和一个外周部，其中所述中心部具有6-90nm的计算直径(Dc)并且所述外周部具有使得Dh＝Dc+2Tp的估算厚度(Tp)，其中所述中心部包含：(i)一种交联聚合物框架，该交联聚合物框架包含多个单体残基，其中这些单体残基中按数目计至少30％已交联，从而形成该交联聚合物框架，和/或(ii)一种分支的聚合物框架，该分支的聚合物框架包含多个单体残基，其中多个分支点的数目为多个单体残基的数目的至少30％，其中所述中心部包含其中至少4个允许至少一个多电荷阳离子的螯合的多个螯合基团，其中所述螯合基团独立地选自下组，该组由以下各项组成：-COOR1、-P＝O(OR1)(OR2)和-S(＝O)2OR1，其中R1和R2独立地选自下组，该组由以下各项组成：负电荷、H、低级烷基、芳基并且其中所述外周部包含共价地附接到该中心部的一种合成聚合物材料，其中该合成聚合物材料是亲水的和生物惰性的、以及电中性或两性离子的并且进一步包含螯合至所述纳米结构的一种放射性核素。2.根据权利要求1所述的纳米结构，其中所述螯合基团包含多个孪位双膦酸酯基基团，这些孪位双膦酸酯基基团彼此独立地作为>C(P＝O(OR1)(OR2))2并入其中：R1和R2独立地选自下组，该组由以下各项组成：负电荷、H、低级烷基以及芳基，并且>C表示连接至或形成所述交联或分支聚合物框架的一部分的碳原子。3.根据权利要求1或2所述的纳米结构，其中所述单体残基包括具有结构(R3O)(R4O)(R5O)Si-(CH2)nC(P＝O(OR1)(OR2))2-(CH2)n-Si(OR6)(OR7)(OR8)的多个单体残基，其中R1和R2如上所定义，并且R3、R4、R5、R6、R7以及R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：负电荷、H和低级烷基或至该聚合物框架的键，并且n＝1-5，这样使得该聚合物框架已经借助多个-O-Si键形成，其中该硅原子是上述结构中的一个硅原子。4.根据权利要求1-3中任一项所述的纳米结构，其中该分支聚合物框架独立地选自下组，该组由以下各项组成：聚乙亚胺、改性聚乙亚胺、超分支多元醇以及超分支三嗪。5.根据权利要求1-4中任一项所述的纳米结构，其中该中心部的该分支聚合物框架是聚乙亚胺，并且该外周部包含-NH(C＝O)(CH2)n-(O-CH2CH2)mOR9，其中n＝1-5，m＝2-100，R9是H...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·阿克塞尔森，萨尼亚·贝克斯托姆，罗德里戈·小派特奥瑞欧，
申请(专利权)人：斯帕果纳米医学有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE