酚类化合物的固定制造技术

本公开涉及一种固定具有≥500g/mol的M

Fixation of phenolic compounds

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酚类化合物的固定


[0001]本公开涉及一种固定具有等于或大于500g/mol分子量的酚类化合物的方法。

技术介绍

[0002]由于存在少量氧化产物，许多酚类化合物呈黄棕色。因此，如果酚类化合物例如在药物化合物的合成中作为副产物产生，由于酚类化合物的氧化产物将导致反应混合物呈黄棕色。
[0003]通常可以通过标准纯化方法诸如提取、反相色谱法、正相硅胶色谱法、蒸馏或分离结晶，从反应混合物中除去酚类化合物。
[0004]然而，取决于酚类化合物的性质和/或混合物中其他化合物的性质，纯化方法的选择也许受到限制。
[0005]如果待纯化的化合物对水分敏感，在水解条件下进行的纯化方法诸如提取或反相色谱法不能用于从混合物中除去酚类化合物，因为对水分敏感的化合物会水解。如果待纯化的化合物含有与硅胶的表面硅烷醇反应的基团诸如比如乙氧基甲硅烷基，则正相硅胶色谱法是不合适的。
[0006]具有高分子量诸如≥500g/mol的酚无法通过蒸馏除去，即使在减压下蒸馏也无法除去。此外，如果反应混合物含有具有分子量分布的产物诸如比如聚合产物，无法使用分级结晶来纯化。
[0007]可以通过将酚固定到各种活化树脂上来纯化含有低至中等分子量，即≤500g/mol的酚的混合物，比如在J.Comb.Chem.2000,2(1),48
‑
65中，描述了雌二醇(Mw 282.38g/mol)衍生物的酚官能团附着到聚苯乙烯树脂上。
[0008]然而，随着待除去的酚的分子量增加，酚附着到活化树脂上变得更加困难。众所周知，为了固定较大的分子，如酶，需要专门的大孔树脂，对于这些，只有最基本的表面官能团是可用的(比如www.sigma.aldrich.com产品号564095
‑
(氨甲基)聚苯乙烯)。
[0009]本公开的目的是克服这些问题。

技术实现思路

[0010]根据第一方面，通过如权利要求1所限定的方法，全部或至少部分地实现了上述和其他目的。根据该权利要求，上述目的通过一种固定具有≥500g/mol分子量(M
w
)的酚类化合物的方法来实现，其中所述方法包括以下步骤：通过使酚类化合物经受碱而离子化酚类化合物，并在搅动下使离子化的酚类化合物与包括
–
C(＝O)
‑
CHXCH2R功能团(functionality)的交联树脂接触，其中X选自由Br、Cl、I、CN、OMs、OTs或OTf组成的组，且R为H、CH3或具有1至8个碳原子的支链或非支链烷基。
[0011]酚类化合物可为具有特定分子结构，并因此具有特定分子量，即不具有分子量分布的酚类化合物。替代地，酚类化合物可为包括聚合部分，即具有许多单体的部分的酚类化合物。聚合部分中单体的数量在不同的单个分子之间可以不同。因此，包括聚合部分的酚类
化合物可以具有分子量分布，而不是特定的分子量。
[0012]如技术人员所理解的，具有特定分子结构的酚类化合物的分子量是基于酚类化合物的原子数和原子性质计算的分子量。它可以通过比如质谱法(MS)来测量。
[0013]根据一个实施方式，本文所用的包括聚合部分的酚类化合物的分子量是指重均分子量(也称为质均摩尔质量或重均摩尔质量)。如技术人员所理解的，可以通过例如凝胶过滤法或尺寸排阻色谱法(SEC)来测定重均分子量。
[0014]根据一个实施方式，根据ISO 16014
‑
1：2019和ISO 16014
‑
5：2019(“使用尺寸排阻色谱法测定聚合物的平均分子量和分子量分布”)测定重均分子量。
[0015]根据另一个实施方式，根据ISO 16014
‑
1：2019与ISO 16014
‑
2：2019至ISO 16014
‑
4：2019中的任何一个的结合来测定重均分子量。
[0016]根据又一个实施方式，重均分子量通过SEC来测定，并使用液相色谱
‑
质谱分析法(LC
‑
MS)或高效液相色谱法(HPLC)来验证。优选地，HPLC方法如本文所述。
[0017]这样的方法可用于除去不能用传统方法诸如提取、反相色谱法、正相硅胶色谱法、蒸馏或分级结晶从混合物中除去的酚类化合物。此外，甚至在对水分敏感的化合物存在下也可以使用这样的方法。重要的是，具有至多5000g/mol，诸如≥500g/mol、≥1000g/mol、≥1500g/mol、≥2000g/mol、≥2500g/mol、≥3000g/mol、≥3500g/mol、≥4000g/mol、≥4500g/mol的高分子量的酚类化合物可以用树脂清除并因此从混合物中除去。
[0018]该方法可用于从包括对水分敏感的化合物的混合物中除去具有≥500g/mol的M
w
的酚类化合物。
[0019]该方法可用于从混合物中除去具有≥500g/mol的M
w
的酚类化合物，该混合物包括含有至少一个烷氧基甲硅烷基团的化合物，即所谓的烷氧基硅烷。烷氧基硅烷基团可为乙氧基甲硅烷基。
[0020]该方法的另一个优点为可以水解并从混合物中除去掩蔽的酚，比如由水解敏感的硅烷保护的酚。
[0021]搅动可以以多种方式，例如振动、机械搅动、机械搅拌或通过用惰性气体鼓泡或液体流动通过树脂床引起的搅动来实现。树脂在有机溶剂中溶胀后，通常非常脆弱，因此非研磨性搅拌是必要的。因此，在振动器中以中等速度(320rpm)振动是有用的，尤其是在小规模的情况下。用钝的搅拌桨叶进行温和的机械搅拌也是有用的，尤其是对于较大规模的搅拌。也可以使用通过氮气鼓泡引起的搅动。
[0022]在一个实施方式中，酚类化合物具有≥750g/mol的M
w
，优选≥1000g/mol的M
w
。
[0023]酚类化合物可以具有≤5000g/mol的M
w
。
[0024]酚类化合物可以具有≤4000g/mol的M
w
。
[0025]酚类化合物可以具有≤3000g/mol的M
w
。
[0026]根据一个实施方式，所述酚类化合物具有≤2000g/mol的M
w
。
[0027]交联树脂可为交联聚合物树脂。
[0028]交联聚合物树脂可为与所需溶剂相容的任何聚合物，诸如聚苯乙烯树脂、聚酰胺树脂或丙烯酰胺
‑
Peg共聚物。
[0029]在
–
C(＝O)
‑
CHXCH2R功能团中，R优选为具有1至8个碳原子的支链或非支链烷基，诸如比如甲基或乙基。甚至更优选地，R为甲基。
[0030]根据一个实施方式，
–
C(＝O)
‑
CHXCH2R功能团为α
‑
卤代酮基团。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种固定酚类化合物的方法，所述酚类化合物具有≥500g/mol的M
w
，其中所述方法包括以下步骤：通过使所述酚类化合物经受碱而离子化所述酚类化合物；和在搅动下，使离子化的所述酚类化合物与包括
‑
C(＝O)
‑
CHXCH2R功能团的交联树脂接触，其中X选自由Br、Cl、I、CN、OMs、OTs或OTf组成的组，且R为H、CH3或具有1至8个碳原子的支链或非支链烷基。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述酚类化合物具有≥750g/mol的M
w
，优选≥1000g/mol的M
w
。3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述酚类化合具有≤2000g/mol的M
w
。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述
‑
C(＝O)
‑
CHXCH2R官能团为α
‑
卤代酮基团。5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述交联树脂为交联聚合物树脂，包括功能团6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述碱选自由碱金属氢化物、碱土金属氢化物、空间位阻醇盐、强脒碱、酰胺碱和磷腈碱组成的组。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述接触的步骤在所述碱和溶剂的存在下进行。8.根据权利要求7的方法，其中，所述溶剂选自由THF、MTBE、二噁烷、环戊基甲基醚、二丁基醚、甲苯、二氯甲烷、DMF、NMP和MeCN组成的组。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述交联树脂在给定的所述溶剂中的溶胀因子为1

【专利技术属性】
技术研发人员：安德列亚斯，
申请(专利权)人：斯帕果纳米医学有限公司，
类型：发明
国别省市：