【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术技术总体上涉及特异性结合δ样蛋白3(dll3)的免疫球蛋白相关组合物(例如，抗体或其抗原结合片段)的制备和所述免疫球蛋白相关组合物的用途，以及用于产生抗dll3抗体、包含抗dll3抗体的抗体-药物缀合物(adc)的方法、包含所述抗体-药物缀合物的抗肿瘤剂等。本公开文本进一步提供了治疗用途和方法，包括向需要的受试者施用所公开的抗dll3抗体、adc和抗肿瘤剂。
技术介绍
1、下文提供对本专利技术技术背景的说明仅仅是为了帮助理解本专利技术技术，并且不承认所述说明描述或构成针对本专利技术技术的现有技术。
2、癌症在死亡原因中排名很高。尽管随着人口老龄化，癌症患者的数量预期增加，但治疗需求尚未得到充分满足。常规化学治疗剂的问题在于：由于其低选择性，这些化学治疗剂不仅对肿瘤细胞有毒性而且还对正常细胞有毒性，并且因此具有不良反应；并且不能以足够的量施用化学治疗剂，并且因此不能充分产生其作用。因此，近年来，已经开发了更多的高选择性分子靶向药物或抗体药物，它们靶向在癌细胞中展现出突变或高表达特征的分子，或参与细胞的恶性转化的特定分子。
3、抗体在血液中是高度稳定的，并且与它们的靶抗原特异性结合。由于这些原因，预期不良反应会减少，并且已经针对在癌细胞表面上高度表达的分子开发了大量抗体药物。依赖于抗体的抗原特异性结合能力的技术之一是使用抗体-药物缀合物(adc)。adc是缀合物，其中与癌细胞表面上表达的抗原结合并且可以通过所述结合将抗原内化到细胞中的抗体与具有细胞毒性活性的药物缀合。adc可以有效地将药物递送到癌细
4、适合于作为抗肿瘤药物的adc的靶抗原的特点是：所述抗原在癌细胞表面上特异性高表达，但在正常细胞中低表达或不表达；所述抗原可以内化到细胞中；所述抗原不从细胞表面分泌；等等。抗体的内化能力取决于靶抗原和抗体两者的特性。难以从靶标的分子结构预测适合于内化的抗原结合位点或者从抗体的结合强度、物理特性等预测具有高内化能力的抗体。因此，开发具有高功效的adc的重要挑战是获得针对靶抗原具有高内化能力的抗体(peters c等人,bioscience reports,1-20,35,2015)。
5、dll3(即，δ样配体3或δ样蛋白3)是针对adc的已知靶抗原之一。dll3是单跨越i型跨膜蛋白，并且是notch配体之一(参见owen等人j hematol oncol 12,61(2019))。dll3在高级别肺神经内分泌肿瘤(包括sclc和lcnec)中选择性表达。在sclc和lcnec患者源性异种移植肿瘤中观察到dll3的表达增加，并且在原发性肿瘤中也得到证实。参见saunders等人,sci translational medicine 7(302):302ra136(2015)。在肺外神经内分泌癌(包括前列腺神经内分泌癌)中也观察到dll3的表达增加(puca等人,sci transl med 11(484):pii:eaav0891(2019))。虽然dll3在此类肿瘤细胞的表面上表达，但其在成人正常组织中的表达受到限制。
6、报道了包含与吡咯并苯二氮(pbd)缀合的抗dll3单克隆抗体的adc(参见wo2013/126746和saunders等人,sci translational medicine 7(302):302ra136(2015))。此外，已知含有抗dll3抗体作为活性成分的多种药物组合物。参见giffin等人,clin cancer res 2021；27:1526-37，和wo2011/093097。但是迄今为止，没有靶向dll3的药物被批准用作药学药剂。
7、本领域中需要用于治疗多种类型的癌症的高效且有效的靶向治疗剂(诸如adc)。本申请满足了该需求。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供包含此类抗δ样配体3(即，“δ样蛋白3”或“dll3”)抗体并且具有高抗肿瘤活性的抗体-药物缀合物(adc)、包含所述抗体-药物缀合物并且具有对肿瘤的治疗效果的药物化合物、用于使用所述抗体-药物缀合物或所述药物化合物治疗肿瘤的方法等。
2、诸位专利技术人针对实现上述目的进行了深入研究，并且令人惊讶地发现，所公开的包含抗dll3抗体的adc拥有出乎意料地高的抗肿瘤活性，特别是在小细胞肺癌中。
3、本专利技术包括本专利技术的以下方面和实施方案：
4、[1]在本公开文本的一方面提供了一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含与dll-3特异性结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段经由接头与药物缀合，其中所述抗体或所述抗体的功能片段能够与dll3结合并且包含重链免疫球蛋白可变结构域(vh)和轻链免疫球蛋白可变结构域(vl)，其中
5、(a)所述vh包含选自以下的vh-cdr1序列、vh-cdr2序列和vh-cdr3序列：
6、(i)分别为seq id no:3、seq id no:4和seq id no:5；
7、(ii)分别为seq id no:13、seq id no:14和seq id no:15；
8、(iii)分别为seq id no:23、seq id no:24和seq id no:25；以及
9、(iv)分别为seq id no:33、seq id no:34和seq id no:35；和/或
10、(b)所述vl包含选自以下的vl-cdr1序列、vl-cdr2序列和vl-cdr3序列：
11、(i)分别为seq id no:8、seq id no:9和seq id no:10；
12、(ii)分别为seq id no:18、seq id no:19和seq id no:20；
13、(iii)分别为seq id no:28、seq id no:29和seq id no:30；以及
14、(iv)分别为seq id no:38、seq id no:39和seq id no:40。
15、[2]在[1]的一些实施方案中，所述抗体包含重链免疫球蛋白可变结构域(vh)和轻链免疫球蛋白可变结构域(vl)，其中(a)包含vh-cdr1序列、vh-cdr2序列和vh-cdr本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含与DLL-3特异性结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段经由接头与药物缀合，其中所述抗体或所述抗体的功能片段能够与DLL3结合并且包含重链免疫球蛋白可变结构域(VH)和轻链免疫球蛋白可变结构域(VL)，其中
2.根据权利要求1所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含重链免疫球蛋白可变结构域(VH)和轻链免疫球蛋白可变结构域(VL)，其中(a)包含VH-CDR1序列、VH-CDR2序列和VH-CDR3序列的所述VH与(b)包含VL-CDR1序列、VL-CDR2序列和VL-CDR3序列的所述VL的组合选自：
3.根据权利要求1或2所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含重链免疫球蛋白可变结构域(VH)和轻链免疫球蛋白可变结构域(VL)，其中：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗DLL3抗体包含重链免疫球蛋白可变结构域(VH)和轻链免疫球蛋白可变结构域(VL)，其中：(a)所述VH包含选自SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:22或SEQ ID NO
5.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述VH氨基酸序列和所述VL氨基酸序列选自：
6.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含：
7.根据权利要求1-6中任一项所述的抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物进一步包含选自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgM、IgD和IgE的同种型的Fc结构域。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗DLL3包含SEQ IDNO:42、57或58的重链恒定区。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合片段选自Fab、F(ab')2、Fab'、scFv和Fv。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体是单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体或双特异性抗体。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含：
12.根据权利要求1-11中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含：
13.根据权利要求1所述的抗体药物缀合物，其中所述抗DLL-3抗体与根据权利要求1-12中任一项所述的抗体竞争与DLL-3结合。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体与哺乳动物DLL3多肽中存在的表位结合。
15.根据权利要求14所述的抗体-药物缀合物，其中所述表位是构象表位或非构象表位。
16.根据权利要求14或15所述的抗体-药物缀合物，其中所述哺乳动物DLL3多肽具有包含SEQ ID NO:50或SEQ ID NO:51的氨基酸残基27-492的氨基酸序列。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述重链或所述轻链具有选自以下的一个或两个或更多个修饰或氨基酸残基集：N-连接的糖基化、O-连接的糖基化、N-末端加工、C-末端加工、脱酰胺、天冬氨酸的异构化、甲硫氨酸的氧化、添加甲硫氨酸残基到N-末端、脯氨酸残基的酰胺化、在所述重链的234和235(EU编号)位置处两个亮氨酸(L)残基被取代为丙氨酸(A)(LALA)、所述重链的356位置处的Glu(E)和358(EU编号)位置处的Met(M)的氨基酸残基集、所述重链的356位置处的Asp(D)和358(EU编号)位置处的亮氨酸(L)的氨基酸残基集或其任何组合、N-末端谷氨酰胺或N-末端谷氨酸转化为焦谷氨酸、以及从羧基末端缺失一个或两个氨基酸。
18.根据权利要求17所述的抗体-药物缀合物，其中从其重链的羧基末端缺失一个或两个氨基酸。
19.根据权利要求18所述的抗体-药物缀合物，其中从其两条重链的每个羧基末端缺失一个氨基酸。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中其重链的羧基末端的脯氨酸残基被进一步酰胺化。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中抗体包含经调节以便增强抗体依赖性细胞毒性活性的糖链修饰。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述药物是由下式表示的抗肿瘤化合物：
23.根据权利要求1-22中任一项所述...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含与dll-3特异性结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段经由接头与药物缀合，其中所述抗体或所述抗体的功能片段能够与dll3结合并且包含重链免疫球蛋白可变结构域(vh)和轻链免疫球蛋白可变结构域(vl)，其中
2.根据权利要求1所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含重链免疫球蛋白可变结构域(vh)和轻链免疫球蛋白可变结构域(vl)，其中(a)包含vh-cdr1序列、vh-cdr2序列和vh-cdr3序列的所述vh与(b)包含vl-cdr1序列、vl-cdr2序列和vl-cdr3序列的所述vl的组合选自：
3.根据权利要求1或2所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含重链免疫球蛋白可变结构域(vh)和轻链免疫球蛋白可变结构域(vl)，其中：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗dll3抗体包含重链免疫球蛋白可变结构域(vh)和轻链免疫球蛋白可变结构域(vl)，其中：(a)所述vh包含选自seq id no:12、seq id no:22或seq id no:32的氨基酸序列，并且(b)所述vl包含选自seqid no:17、seq id no:27或seq id no:37的氨基酸序列。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述vh氨基酸序列和所述vl氨基酸序列选自：
6.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含：
7.根据权利要求1-6中任一项所述的抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物进一步包含选自igg1、igg2、igg3、igg4、iga1、iga2、igm、igd和ige的同种型的fc结构域。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗dll3包含seq idno:42、57或58的重链恒定区。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合片段选自fab、f(ab')2、fab'、scfv和fv。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体是单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体或双特异性抗体。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含：
12.根据权利要求1-11中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含：
13.根据权利要求1所述的抗体药物缀合物，其中所述抗dll-3抗体与根据权利要求1-12中任一项所述的抗体竞争与dll-3结合。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体与哺乳动物dll3多肽中存在的表位结合。
15.根据权利要求14所述的抗体-药物缀合物，其中所述表位是构象表位或非构象表位。
16.根据权利要求14或15所述的抗体-药物缀合物，其中所述哺乳动物dll3多肽具有包含seq id no:50或seq id no:51的氨基酸残基27-492的氨基酸序列。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述重链或所述轻链具有选自以下的一个或两个或更多个修饰或氨基酸残基集：n-连接的糖基化、o-连接的糖基化、n-末端加工、c-末端加工、脱酰胺、天冬氨酸的异构化、甲硫氨酸的氧化、添加甲硫氨酸残基到n-末端、脯氨酸残基的酰胺化、在所述重链的234和235(eu编号)位置处两个亮氨酸(l)残基被取代为丙氨酸(a)(lala)、所述重链的356位置处的glu(e)和358(eu编号)位置处的met(m)的氨基酸残基集、所述重链的356位置处的asp(d)和358(eu编号)位置处的亮氨酸(l)的氨基酸残基集或其任何组合、n-末端谷氨酰胺或n-末端谷氨酸转化为焦谷氨酸、以及从羧基末端缺失一个或两个氨基酸。
18.根据权利要求17所述的抗体-药物缀合物，其中从其重链的羧基末端缺失一个或两个氨基酸。
19.根据权利要求18所述的抗体-药物缀合物，其中从其两条重链的每个羧基末端缺失一个氨基酸。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中其重链的羧基末端的脯氨酸残基被进一步酰胺化。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中抗体包含经调节以便增强抗体依赖性细胞毒性活性的糖链修饰。...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·T·普瓦里耶，C·鲁丁，J·路易斯，A·汗，D·安德鲁，X·陈，I·洛伦兹，松永大典，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特琳癌症中心，
类型：发明
国别省市：
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