【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开的主题提供了靶向cd38(cd38 ccr)的嵌合共刺激受体(ccr)的用途，例如用于减少和/或防止cd38的表达，以及减少和/或防止自然杀伤(nk)细胞损耗。还提供了包含cd38 ccr和抗原识别受体(例如，嵌合抗原受体、t细胞受体(tcr)或tcr样融合分子)的细胞，包含所述细胞的组合物，以及所述细胞或组合物用于治疗和/或预防肿瘤和/或病原体感染的用途。
技术介绍
1、基于细胞的免疫疗法是一种对癌症治疗具有治愈潜力的疗法。可通过引入编码抗原识别受体(如嵌合抗原受体(car)或tcr样融合分子)的遗传物质，来对t细胞和其他免疫细胞进行修饰以靶向肿瘤抗原。患者工程化的car t细胞对一系列液体和实体恶性肿瘤显示出显著的效力。然而，大部分患者出现治疗失败和复发。因此，仍然需要改进免疫疗法。
技术实现思路
1、本公开的主题提供了cd38 ccr在各种方法中的用途，例如，用于减少和/或消除cd38表达，减少和/或防止自然杀伤(nk)细胞损耗。举例来说，本公开的主题提供了减少和/或消除细胞中cd38表达的方法。在某些实施方式中，该方法包括将细胞转导成包含与cd38结合的嵌合共刺激受体(ccr)。在某些实施方式中，该方法包括将编码与cd38结合的嵌合共刺激受体(ccr)的核酸分子引入细胞中。
2、在某些实施方式中，cd38表达是细胞表面上cd38的表达水平。在某些实施方式中，细胞包括与抗原结合的抗原识别受体。
3、此外，本公开的主题提供了减少和/或防止自然杀伤(
4、在某些实施方式中，nk细胞包括与抗原结合的抗原识别受体。
5、本公开的主题进一步提供了治疗和/或预防受试者中与cd38相关和/或表达cd38的疾病的方法。在某些实施方式中，该方法包括向受试者施用(a)cd38药物和(b)细胞，所述细胞包含(i)与疾病组织或细胞上表达的抗原结合的抗原识别受体和(ii)与cd38结合的嵌合共刺激受体(ccr)。
6、在某些实施方式中，疾病是肿瘤。在某些实施方式中，肿瘤选自由血液癌症、胶质母细胞瘤和实体瘤组成的组。在某些实施方式中，肿瘤是血液癌症。在某些实施方式中，血液癌症选自由多发性骨髓瘤(mm)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(cll)、华氏巨球蛋白血病、急性淋巴细胞白血病(all)、淋巴瘤和急性髓系白血病(aml)组成的组。在某些实施方式中，肿瘤是多发性骨髓瘤。在某些实施方式中，所述抗原是磷酸化抗原。在某些实施方式中，所述抗原选自由bcma、gprc5d、fcrl5、cd41、cd48、p2ry10、cd44v6、cd70、cd123、κ轻链、nyeso-1、bob1、adgre2、clec12a、ccr1、lilrb2、cd5、cd7、cd10、cd19、cd20、cd22、cd30、cd33、cd34、cd38、cd56、bcma、cs-1、cd138、lewis抗原(ley)、wt-1和itgb7组成的组。
7、在某些实施方式中，肿瘤是实体瘤。在某些实施方式中，实体瘤选自由乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胃癌、食道癌和胰腺癌、肝细胞癌(hcc)和纤维板层样癌(fibrolamellar carcinoma)组成的组。在某些实施方式中，cd38药物是抗cd38抗体。在某些实施方式中，抗cd38抗体是艾萨妥昔单抗(isatuximab)或达雷木单抗(daratumumab)。
8、在某些实施方式中，细胞是免疫应答性细胞。在某些实施方式中，细胞是淋巴系细胞或髓系细胞。在某些实施方式中，细胞选自由t细胞、b细胞、自然杀伤(nk)细胞和树突细胞组成的组。在某些实施方式中，细胞是t细胞。在某些实施方式中，t细胞选自由细胞毒性t淋巴细胞(ctl)、γδt细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(til)、调节性t细胞和自然杀伤t(nkt)细胞组成的组。在某些实施方式中，细胞是自然杀伤(nk)细胞。
9、在某些实施方式中，抗原识别受体选自由t细胞受体(tcr)、tcr样融合分子或嵌合抗原受体(car)组成的组。在某些实施方式中，tcr样融合分子是包括抗原结合链的重组t细胞受体(tcr)，所述抗原结合链包括：(a)以hla独立方式与抗原结合的免疫球蛋白可变区的抗原结合片段；和(b)能与cd3ζ多肽关联的恒定结构域。在某些实施方式中，恒定结构域包括天然或经修饰的t细胞受体α恒定(trac)多肽，或者天然或经修饰的t细胞受体β恒定(trbc)多肽。在某些实施方式中，cd3ζ多肽融合到共刺激分子的胞内结构域或其部分。
10、在某些实施方式中，抗原识别受体是car。在某些实施方式中，car包括细胞内结构域和与抗原结合的细胞外抗原结合结构域。在某些实施方式中，car的细胞内结构域包括cd3ζ多肽。在某些实施方式中，cd3ζ多肽是天然或经修饰的cd3ζ多肽。在某些实施方式中，经修饰的cd3ζ多肽包括天然itam1、由两个功能丧失突变组成的itam2变体和由两个功能丧失突变组成的itam3变体。在某些实施方式中，car的细胞内结构域进一步包括共刺激分子的细胞内结构域或其部分。
11、在某些实施方式中，抗原是肿瘤抗原或病原体抗原。在某些实施方式中，抗原是肿瘤抗原。在某些实施方式中，抗原是磷酸化抗原。在某些实施方式中，肿瘤抗原选自由cd19，碳酸酐酶ix(caix)，癌胚抗原(cea)，cd8，cd7，cd10，cd20，cd22，cd30，cd33，cll1，cd34，cd41，cd44，cd49f，cd56，cd74，cd133，cd138，cd123，cd44v6，感染巨细胞病毒(cmv)的细胞的抗原，enpp3，上皮糖蛋白-2(egp-2)，上皮糖蛋白-40(egp-40)，上皮细胞粘附分子(epcam)，受体酪氨酸蛋白激酶erb-b2、erb-b3、erb-b4，叶酸结合蛋白(fbp)，胎儿型乙酰胆碱受体(achr)，叶酸受体-α，神经节苷脂g2(gd2)，神经节苷脂g3(gd3)，人表皮生长因子受体2(her-2)，人端粒酶逆转录酶(htert)，白介素-13受体亚基α-2(il-13rα2)，κ-轻链，激酶插入结构域受体(kdr)，lewis y(ley)，l1细胞粘附分子(l1cam)，黑色素瘤抗原家族a1(mage-a1)，粘蛋白16(muc16)，粘蛋白1(muc1)，间皮素(msln)，erbb2，magea3，p53，mart1，gp100，蛋白酶3(pr1)，酪氨酸酶，存活素，htert，epha2，nkg2d配体，癌睾丸抗原ny-eso-1，癌胎抗原(h5t4)，前列腺干细胞抗原(psca)，前列腺特异性膜抗原(psma)，ror1，肿瘤相关糖蛋白72(tag-72)，血管内皮生长因子r2本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种减少和/或消除细胞中CD38表达的方法，包括将所述细胞转导成包含与CD38结合的嵌合共刺激受体(CCR)。
2.一种减少和/或消除细胞中CD38表达的方法，包括将编码与CD38结合的嵌合共刺激受体(CCR)的核酸分子引入所述细胞中。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述CD38表达是所述细胞的细胞表面上的CD38表达水平。
4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述细胞包括与抗原结合的抗原识别受体。
5.一种减少和/或防止自然杀伤(NK)细胞损耗的方法，包括将所述细胞转导成包含与CD38结合的嵌合共刺激受体(CCR)。
6.一种减少和/或防止自然杀伤(NK)细胞损耗的方法，包括将编码与CD38结合的嵌合共刺激受体(CCR)的核酸分子引入所述NK细胞中。
7.权利要求5或6所述的方法，其中所述NK细胞包括与抗原结合的抗原识别受体。
8.一种治疗和/或预防受试者中与CD38相关和/或表达CD38的疾病的方法，包括向所述受试者施用(a)CD38药物和(b)细胞；所述细胞包括(i)与所述疾病
9.权利要求8所述的方法，其中所述疾病是肿瘤。
10.权利要求9所述的方法，其中所述肿瘤选自由血液癌、胶质母细胞瘤和实体瘤组成的组。
11.权利要求10所述的方法，其中所述肿瘤是血液癌。
12.权利要求10或11所述的方法，其中所述血液癌选自由多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、华氏巨球蛋白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、淋巴瘤和急性髓系白血病(AML)组成的组。
13.权利要求12所述的方法，其中所述肿瘤是多发性骨髓瘤。
14.权利要求8至13中任一项所述的方法，其中所述抗原选自由BCMA、GPRC5D、FcRL5、CD41、CD48、P2RY10、CD44v6、CD70、CD123、κ轻链、NYESO-1、BOB1、ADGRE2、CLEC12A、CCR1、LILRB2、CD5、CD7、CD10、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD34、CD38、CD56、BCMA、CS-1、CD138、Lewis抗原(LeY)、WT-1和ITGB7组成的组。
15.权利要求10所述的方法，其中所述肿瘤是实体瘤。
16.权利要求10或15所述的方法，其中所述实体瘤选自乳腺癌，结肠癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，胃癌、食道癌和胰腺癌，肝细胞癌(HCC)和纤维板层样癌。
17.权利要求8至16中任一项所述的方法，其中所述CD38药物是抗CD38抗体。
18.权利要求17所述的方法，其中所述抗CD38抗体是艾萨妥昔单抗或达雷木单抗。
19.权利要求1至4和8至18中任一项所述的方法，其中所述细胞是免疫应答性细胞。
20.权利要求1至4和8至19中任一项所述的方法，其中所述细胞是淋巴系细胞或髓系细胞。
21.权利要求1至4和8至20中任一项所述的方法，其中所述细胞选自由T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞和树突细胞组成的组。
22.权利要求1至4和8至21中任一项所述的方法，其中所述细胞是T细胞。
23.权利要求22所述的方法，其中所述T细胞选自由细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、γδT细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、调节性T细胞和自然杀伤T(NKT)细胞组成的组。
24.权利要求1至4和8至21中任一项所述的方法，其中所述细胞是自然杀伤(NK)细胞。
25.权利要求4和7至24中任一项所述的方法，其中所述抗原识别受体选自由T细胞受体(TCR)、TCR样融合分子或嵌合抗原受体(CAR)组成的组。
26.权利要求25所述的方法，其中所述TCR样融合分子是包括抗原结合链的重组T细胞受体(TCR)，所述抗原结合链包括：(a)以HLA非依赖性方式与抗原结合的免疫球蛋白可变区的抗原结合片段；和(b)能与CD3ζ多肽关联的恒定结构域。
27.权利要求26所述的方法，其中所述恒定结构域包括天然或经修饰的TRAC多肽，或者天然或经修饰的TRBC多肽。
28.权利要求26或27所述的方法，其中将所述CD3ζ多肽融合到共刺激分子的细胞内结构域或其部分。
29.权利要求25所述的方法，其中所述抗原识别受体是CAR。
30.权利要求29所述的方法，其中所述CAR包括细胞内...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种减少和/或消除细胞中cd38表达的方法，包括将所述细胞转导成包含与cd38结合的嵌合共刺激受体(ccr)。
2.一种减少和/或消除细胞中cd38表达的方法，包括将编码与cd38结合的嵌合共刺激受体(ccr)的核酸分子引入所述细胞中。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述cd38表达是所述细胞的细胞表面上的cd38表达水平。
4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述细胞包括与抗原结合的抗原识别受体。
5.一种减少和/或防止自然杀伤(nk)细胞损耗的方法，包括将所述细胞转导成包含与cd38结合的嵌合共刺激受体(ccr)。
6.一种减少和/或防止自然杀伤(nk)细胞损耗的方法，包括将编码与cd38结合的嵌合共刺激受体(ccr)的核酸分子引入所述nk细胞中。
7.权利要求5或6所述的方法，其中所述nk细胞包括与抗原结合的抗原识别受体。
8.一种治疗和/或预防受试者中与cd38相关和/或表达cd38的疾病的方法，包括向所述受试者施用(a)cd38药物和(b)细胞；所述细胞包括(i)与所述疾病的组织或细胞上表达的抗原结合的抗原识别受体，和(ii)与cd38结合的嵌合共刺激受体(ccr)。
9.权利要求8所述的方法，其中所述疾病是肿瘤。
10.权利要求9所述的方法，其中所述肿瘤选自由血液癌、胶质母细胞瘤和实体瘤组成的组。
11.权利要求10所述的方法，其中所述肿瘤是血液癌。
12.权利要求10或11所述的方法，其中所述血液癌选自由多发性骨髓瘤(mm)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(cll)、华氏巨球蛋白血病、急性淋巴细胞白血病(all)、淋巴瘤和急性髓系白血病(aml)组成的组。
13.权利要求12所述的方法，其中所述肿瘤是多发性骨髓瘤。
14.权利要求8至13中任一项所述的方法，其中所述抗原选自由bcma、gprc5d、fcrl5、cd41、cd48、p2ry10、cd44v6、cd70、cd123、κ轻链、nyeso-1、bob1、adgre2、clec12a、ccr1、lilrb2、cd5、cd7、cd10、cd19、cd20、cd22、cd30、cd33、cd34、cd38、cd56、bcma、cs-1、cd138、lewis抗原(ley)、wt-1和itgb7组成的组。
15.权利要求10所述的方法，其中所述肿瘤是实体瘤。
16.权利要求10或15所述的方法，其中所述实体瘤选自乳腺癌，结肠癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，胃癌、食道癌和胰腺癌，肝细胞癌(hcc)和纤维板层样癌。
17.权利要求8至16中任一项所述的方法，其中所述cd38药物是抗cd38抗体。
18.权利要求17所述的方法，其中所述抗cd38抗体是艾萨妥昔单抗或达雷木单抗。
19.权利要求1至4和8至18中任一项所述的方法，其中所述细胞是免疫应答性细胞。
20.权利要求1至4和8至19中任一项所述的方法，其中所述细胞是淋巴系细胞或髓系细胞。
21.权利要求1至4和8至20中任一项所述的方法，其中所述细胞选自由t细胞、b细胞、自然杀伤(nk)细胞和树突细胞组成的组。
22.权利要求1至4和8至21中任一项所述的方法，其中所述细胞是t细胞。
23.权利要求22所述的方法，其中所述t细胞选自由细胞毒性t淋巴细胞(ctl)、γδt细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(til)、调节性t细胞和自然杀伤t(nkt)细胞组成的组。
24.权利要求1至4和8至21中任一项所述的方法，其中所述细胞是自然杀伤(nk)细胞。
25.权利要求4和7至24中任一项所述的方法，其中所述抗原识别受体选自由t细胞受体(tcr)、tcr样融合分子或嵌合抗原受体(car)组成的组。
26.权利要求25所述的方法，其中所述tcr样融合分子是包括抗原结合链的重组t细胞受体(tcr)，所述抗原结合链包括：(a)以hla非依赖性方式与抗原结合的免疫球蛋白可变区的抗原结合片段；和(b)能与cd3ζ多肽关联的恒定结构域。
27.权利要求26所述的方法，其中所述恒定结构域包括天然或经修饰的trac多肽，或者天然或经修饰的trbc多肽。
28.权利要求26或27所述的方法，其中将所述cd3ζ多肽融合到共刺激分子的细胞内结构域或其部分。
29.权利要求25所述的方法，其中所述抗原识别受体是car。
30.权利要求29所述的方法，其中所述car包括细胞内结构域和与抗原结合的细胞外抗原结合结构域。
31.权利要求30所述的方法，其中所述car的细胞内结构域包括cd3ζ多肽。
32.权利要求26至28和31中任一项所述的方法，其中所述cd3ζ多肽是天然或经修饰的cd3ζ多肽。
33.权利要求32所述的方法，其中所述经修饰的cd3ζ多肽包括天然itam1、由两个功能丧失突变组成的itam2变体和由两个功能丧失突变组成的itam3变体。
34.权利要求30至33中任一项所述的方法，其中所述car的细胞内结构域进一步包括共刺激分子的细胞内结构域或其部分。
35.权利要求4或7所述的方法，其中所述抗原是肿瘤抗原或病原体抗原。
36.权利要求35所述的方法，其中所述抗原是肿瘤抗原。
37.权利要求35所述的方法，其中所述抗原是磷酸化抗原。
38.权利要求35或36所述的方法，其中所述肿瘤抗原选自由cd19，碳酸酐酶ix(caix)，癌胚抗原(cea)，cd8，cd7，cd10，cd20，cd22，cd30，cd33，cll1，cd34，cd41，cd44，cd49f，cd56，cd74，cd133，cd138，cd123，cd44v6，感染巨细胞病毒(cmv)的细胞的抗原，enpp3，上皮糖蛋白-2(egp-2)，上皮糖蛋白-40(egp-40)，上皮细胞粘附分子(epcam)，受体酪氨酸蛋白激酶erb-b2、erb-b3、erb-b4，叶酸结合蛋白(fbp)，胎儿型乙酰胆碱受体(achr)，叶酸受体-α，神经节苷脂g2(gd2)，神经节苷脂g3(gd3)，人表皮生长因子受体2(her-2)，人端粒酶逆转录酶(htert)，白介素-13受体亚基α-2(il-13rα2)，κ-轻链，激酶插入结构域受体(kdr)，lewis y(ley)，l1细胞粘附分子(l1cam)，黑色素瘤抗原家族a1(mage-a1)，粘蛋白16(muc16)，粘蛋白1(muc1)，间皮素(msln)，erbb2，magea3，p53，mart1，gp100，蛋白酶3(pr1)，酪氨酸酶，存活素，htert，epha2，nkg2d配体，癌睾丸抗原ny-eso-1，癌胎抗原(h5t4)，前列腺干细胞抗原(psca)，前列腺特异性膜抗原(psma)，ror1，肿瘤相关糖蛋白72(tag-72)，血管内皮生长因子r2(vegf-r2)，wilms肿瘤蛋白(wt-1)，bcma，gprc5d，fcrl5，itgb7，nkcs1，egf1r，egfr-viii，cd99，cd70，adgre2，ccr1，lilrb2，prame，cd48，p2ry10，cd70，bob1，clec12a，ccr1，lilrb2，cd5，cd38，cs-1，lewis抗原(ley)和erbb组成的组。
39.权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述ccr包括与cd38结合的细胞外抗原结合结构域和能够向所述细胞传递共刺激信号但不单独向所述细胞传递激活信号的细胞内结构域。
40.权利要求39所述的方法，其中所述ccr的细胞内结构域包括共刺激分子的细胞内结构域或其部分。
41.权利要求28、34和40中任一项所述的方法，其中所述共刺激分子选自由cd28、4-1bb、ox40、cd17、cd40、cd154、cd97、cd11a/cd18、icos、dap-10、cd2、cd244、cd27和nkg2d组成的组。
42.权利要求41所述的方法，其中所述共刺激分子是4-1bb。
43.权利要求41所述的方法，其中所述共刺激分子是cd28。
44.权利要求40所述的方法，其中所述ccr的细胞内结构域包括cd28共刺激分子的细胞内结构域和41-bb共刺激分子的细胞内结构域。
45.一种细胞，包括：
46.权利要求45所述的细胞，其中所述抗原识别受体以1×10-8m或更低的解离常数(kd)与抗原结合。
47.权利要求45或46所述的细胞，其中所述抗原是肿瘤抗原或病原体抗原。
48.权利要求47所述的细胞，其中所述抗原是肿瘤抗原。
49.权利要求47所述的细胞，其中所述抗原是磷酸化抗原。
50.权利要求47或48所述的细胞，其中所述肿瘤抗原选自由cd19，碳酸酐酶ix(caix)，癌胚抗原...
【专利技术属性】
技术研发人员：米歇尔·萨德兰，玛丽亚·特赫梅利，玛丽亚·惠斯特兰，阿佛洛狄忒·卡萨鲁，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特琳癌症中心，
类型：发明
国别省市：
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