【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种苯乙烯乙酸酯类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、癌症是世界上威胁人类生存的重要原因之一，随着人类医学科技的快速发展与医疗条件的改善，癌症的预防、筛查与治疗得到人们的极大关注，众多类型癌症的发现率正在提高。多年来，癌症对人类生命的威胁从未停止，人类对于癌症治疗方法和治疗药物的探索也从不停歇。癌症最基本的生物学特性是肿瘤细胞的失控性增殖、无限性复制、异常性分化，而导致肿瘤患者死亡的主要原因是癌细胞的转移与侵袭。很多肿瘤细胞脱离细胞与细胞的黏附性，通过由迁移和趋化刺激引起的膜突起形成的多步骤过程的总和实现肿瘤细胞的侵袭与转移，此过程是由多因子参与的多步骤复杂的肿瘤细胞迁移运动过程。在侵袭性和转移性癌细胞中，形成板状伪足等肌动蛋白细胞骨架对细胞的迁移至关重要。研究表明，ras超家族中的一类gtp结合蛋白rho gtpases作为细胞迁移启动调节的关键分子，参与细胞板状伪足的延伸、新的粘附建立、细胞体尾部收缩等过程，并通过启动rho gtpases下游效应分子触发诱导肿瘤细胞运动、迁移和侵袭的信号级联。大量的证据表明rho gtpases与癌症有关，这使它们在分子水平上成为一个有吸引力的治疗靶点。rac1又称为ras相关c3肉毒毒素亚基1，rac1是来自ras gtpases超家族。
2、随着对rac1蛋白研究的不断深入，发现rac1的活性和表达异常与肿瘤的发生、发展、转移、侵袭是密切相关的。rac1参与各种细胞过程，在机体的生命过程中发挥重要的作用，包括细胞骨架重组、细胞增殖、代谢、活
3、由于rho gtpases在人类癌症发生发展中的关键作用，rho gtpases逐渐成为抗肿瘤治疗非常有吸引力的靶点。但其抑制剂的挖掘还存在很多阻碍，主要是因为其阻断rhogtpases功能的选择性和特异性不强。到目前为止，报道的抑制剂主要以两种机理发挥作用，一个例子是nsc23766小分子，是通过竞争性阻断rac1与gef的结合来特异性阻止rac1失活态向激活态的转化。eht1864是一种rac1特异性抑制剂，能够有效阻断rho gtpases结合gtp，使rho gtpases处于失活状态，导致rac1所在的多种下游信号通路受到抑制，包括与下游效应物pak1的结合。有研究表明eht 1864与rac1的紧密结合可有效抑制rac1介导的细胞形态的变化。但后期有研究发现抑制剂nsc23766和eht 1864在哺乳动物细胞中具有一定的脱靶效应，由于缺乏特异性这两个抑制限制其作为抗肿瘤治疗的发展。
4、由于rac1蛋白表面缺少易于小分子药物结合的活性位点使小分子抑制剂的发展举步维艰。因此通过不断地探索来发现针对的rac1的新型小分子抑制剂对于癌症等疾病的治疗具有重要的意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种苯乙烯乙酸酯类化合物及其制备方法和应用，本专利技术提供的苯乙烯乙酸酯类化合物能够显著抑制乳腺癌、胃癌等肿瘤细胞的细胞骨架形成，从而起到抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭活性，对抗肿瘤药物提供新的选择。
2、为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
3、本专利技术提供了一种苯乙烯乙酸酯类化合物，具有式1所示结构，
4、
5、式1中：r1为含氮原子的五元杂环或含氮原子的六元杂环，r2为羟基、烷氧基、卤代烷基或氢。
6、优选的，所述含氮原子的五元杂环中氮原子的个数为1个；所述含氮原子的六元杂环中氮原子的个数为1个或2个。
7、优选的，r1为
8、优选的，r2为羟基、c1～3烷氧基、c1～3卤代烷基或氢。
9、优选的，r2为羟基、甲氧基、cf3或氢。
10、优选的，具有以下结构中的任意一种：
11、
12、本专利技术提供了上述技术方案所述的苯乙烯乙酸酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：
13、将式2所示结构化合物、式3所示结构化合物、缩合剂和催化剂在有机溶剂中混合进行酯化反应，得到式1所示结构的苯乙烯乙酸酯类化合物；
14、
15、优选的，式2所示结构化合物和式3所示结构化合物的质量比为1:1；
16、所述催化剂为4-二甲氨基吡啶，所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；式2所示结构化合物和催化剂的质量比为1:0.5；式2所示结构化合物和缩合剂的质量比为1:2。
17、本专利技术提供了上述技术方案所述的苯乙烯乙酸酯类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药化合物、多晶型物或对映异构体或上述技术方案所述的制备方法得到的苯乙烯乙酸酯类化合物在制备rac1抑制剂中的应用。
18、本专利技术提供了上述技术方案所述的苯乙烯乙酸酯类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药化合物、多晶型物或对映异构体或上述技术方案所述的制备方法得到的苯乙烯乙酸酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
19、本专利技术提供了一种苯乙烯乙酸酯类化合物，具有式1所示结构。本专利技术提供的式1所示结构的苯乙烯乙酸酯类化合物能够通过结合在rac1蛋白发挥抑制rac1活性的作用，适用于治疗与rac1蛋白相关的疾病，包括阿尔兹海默症、动脉粥样硬化、肿瘤细胞迁移以及肿瘤细胞侵袭等。实施例的结果也表明，本专利技术的式1所示结构的苯乙烯乙酸酯类化合物能够显著抑制乳腺癌、胃癌等肿瘤细胞的细胞骨架形成，从而起到抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭活性。
20、本专利技术提供了上述技术方案所述的苯乙烯乙酸酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：将式2所示结构化合物、式3所示结构化合物、缩合剂和催化剂在有机溶剂中混合进行酯化反应，得到式1所示结构的苯乙烯乙酸酯类化合物。本专利技术提供的制备方法式2所示结构的醇和式3所示结构的酸在缩合剂和催化剂的条件下进行酯化反应，得到目标产物。本专利技术提供的制备方法步骤简单，适宜工业化生产。
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1.一种苯乙烯乙酸酯类化合物，其特征在于，具有式1所示结构，
2.根据权利要求1所述的苯乙烯乙酸酯类化合物，其特征在于，所述含氮原子的五元杂环中氮原子的个数为1个；所述含氮原子的六元杂环中氮原子的个数为1个或2个。
3.根据权利要求2所述的苯乙烯乙酸酯类化合物，其特征在于，R1为
4.根据权利要求1所述的苯乙烯乙酸酯类化合物，其特征在于，R2为羟基、C1～3烷氧基、C1～3卤代烷基或氢。
5.根据权利要求4所述的苯乙烯乙酸酯类化合物，其特征在于，R2为羟基、甲氧基、CF3或氢。
6.根据权利要求1～5任一项所述的苯乙烯乙酸酯类化合物，其特征在于，具有以下结构中的任意一种：
7.权利要求1～6任一项所述的苯乙烯乙酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，式2所示结构化合物和式3所示结构化合物的质量比为1:1；
9.权利要求1～6任一项所述的苯乙烯乙酸酯类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药化合物、多晶型物或对映异构体或
10.权利要求1～6任一项所述的苯乙烯乙酸酯类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药化合物、多晶型物或对映异构体或权利要求7或8所述的制备方法得到的苯乙烯乙酸酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种苯乙烯乙酸酯类化合物，其特征在于，具有式1所示结构，
2.根据权利要求1所述的苯乙烯乙酸酯类化合物，其特征在于，所述含氮原子的五元杂环中氮原子的个数为1个；所述含氮原子的六元杂环中氮原子的个数为1个或2个。
3.根据权利要求2所述的苯乙烯乙酸酯类化合物，其特征在于，r1为
4.根据权利要求1所述的苯乙烯乙酸酯类化合物，其特征在于，r2为羟基、c1～3烷氧基、c1～3卤代烷基或氢。
5.根据权利要求4所述的苯乙烯乙酸酯类化合物，其特征在于，r2为羟基、甲氧基、cf3或氢。
6.根据权利要求1～5任一项所述的苯乙烯乙酸酯类化合物，其特征在于，具有以下结构中的任意一种：
【专利技术属性】
技术研发人员：张寿德，赵鹏翔，黄永春，齐丹诗，苏玉东，苏占海，曹成珠，吴穹，
申请(专利权)人：青海大学，
类型：发明
国别省市：
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