本发明专利技术公开了一种含有洛伐他汀的口服固体制剂及其制备工艺，该制剂以羟丙基纤维素作为固体分散体的载体，以羟丙甲纤维素酞酸醋作为药物结晶析出抑制剂，通过流化床底喷包衣将羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸醋、洛伐他汀及抗氧化剂的混合溶液喷雾到海藻酸钠表面来制备固体分散体，然后与其它药学上可接受的辅料混合，制得口服固体制剂。本发明专利技术制剂具有溶出快的优点，同时制备工艺简单。
【技术实现步骤摘要】
一种含有洛伐他订的口服固体制剂及其制备工艺
本专利技术属于药物制剂
，具体而言，涉及一种药物制剂，尤其涉及一种含有 洛伐他汀的口服固体制剂及其制备工艺。
技术介绍
洛伐他汀（Lovastatin)是一种轻甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。它可 使HMG-CoA还原酶活性下降。从而有效地减少或阻断体内胆固醇的合成，进而反馈调节细 胞表面低密度脂蛋白（LDL)的受体活力，使血浆LDL水平下降，同时能减少肝脏的极低密度 脂蛋白（VLDL)的合成和增加 VLDL的分解代谢，降低血清VLDL的浓度，并且能降低三酰甘 油（TG)的水平。它主要用于治疗高脂血症，预防冠脉病变，降低冠心病死亡、卒中及心肌梗 死等心血管事件的发生，改善患者预后其效果明显，不良反应发生率低。目前上市的洛伐他 汀有IOmg和20mg等规格，剂型有片剂、胶囊、颗粒剂等。 洛伐他汀为非吸湿性结晶性粉末，不溶于水，略溶于乙醇、甲醇、乙腈。化 学名为（S)-2-甲基丁酸-(IS, 3S，7S，8S，8aR)-l，2, 3, 7, 8, 8a-六氢-3, 7-二甲 基-8-{2-[(2R，4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基]-乙基}-1_萘酯。洛伐他汀的水溶 性极差，仅有2. IX l(T3mg/mL，因此增加药物溶解度、改善药物溶出尤为重要。常用的改善 药物溶出的方法有：固体分散体法、环糊精包合法、药物微粉化法、表面活性剂增溶法、微乳 化法、脂质体等方法。常用的制备固体分散体方法有：熔融法、溶剂法、熔融-溶剂法等，其 中熔融法一般采用聚乙二醇、泊洛沙姆等作为载体，由于其熔点较低，不易于压片。溶剂法 常用的干燥方法有：旋转蒸发、减压干燥、喷雾干燥、冻干等，旋转蒸发、减压干燥会造成药 物与载体不同步析出，效果较差；冻干法一般不太适合水、叔丁醇以外的其它溶剂；而使用 有机溶剂喷雾干燥，有较大的危险性，现有国产设备不太适合。杜光玲等[洛伐他汀固体分 散体的制备和体外溶出度，中国医药工业杂志，2008, 39 (8)]报道了采用PVP K30或聚乙二 醇6000为载体材料，通过溶剂法或熔融法制备洛伐他汀固体分散体，结果以PVP K30为载 体制成的固体分散体溶出速率优于PEG6000,洛伐他汀-PVP K30(l : 5)制备固体分散体 IOmin溶出度大于90%。但PVP Κ30易于吸湿，制剂存储过程中固体分散体会老化，导致溶 出度降低。 CN101862300A提供了一种洛伐他汀的分散片及其制备方法，本专利技术含有洛伐他汀 主成分和崩解剂、填充剂、矫味剂等辅助成分。该技术仅改善了片剂的崩解性，并未进行药 物增溶，溶出度较差。CN101658677A公开一种洛伐他汀-磺丁基醚-β -环糊精包合物制 剂及制备方法，将洛伐他汀乙醇溶液加入环糊精水溶液中进行包合，通过真空干燥/冷冻 干燥/喷雾干燥制成结晶块状物，再制成各种制剂；该方法可以较好地增加药物的溶解度， 但制备工艺较为复杂，生产周期长，成本较高，且制备过程中存在药物杂质增加的问题。CN 103655554Α涉及快速分散的洛伐他汀固体药物组合物及其制备方法，该专利技术的目的在于解 决洛伐他汀稳定性问题，并未涉及改善药物溶出。CN103893149A涉及一种洛伐他汀胶囊及 其制备方法，该专利技术通过对洛伐他汀进行预处理及选用十二烷基硫酸钠作为增溶剂以提高 药物溶出度；洛伐他汀预处理方法为将洛伐他汀溶于乙醇中，得到洛伐他汀乙醇溶液；取 聚维酮K30溶于水中配成聚维酮K30水溶液；将聚维酮K30水溶液置入冰水浴中，在超声的 条件下将洛伐他汀乙醇溶液匀速滴加入聚维酮K30水溶液中，至溶液体系变浑浊，静置，过 滤，干燥，粉碎过筛；实质上是采用聚维酮K30为载体制备固体分散体，存在固体分散体会 老化，溶出度降低的问题，而且十二烷基硫酸钠的使用会增加胃肠道的刺激性。
技术实现思路
鉴于现有技术的不足，本专利技术人考虑采用制备固体分散体的方法提高药物的溶出 度。基于对现有技术的深入分析及大量试验研宄的基础上，专利技术人发现将药物与载体的混 合溶液采用流化床底喷包衣到海藻酸钠上，即可方便固体分散体的制备，又可以促进崩解， 加快溶出。经过大量试验筛选，专利技术人确定以羟丙基纤维素为载体材料，将洛伐他汀、羟丙 基纤维素的乙醇溶液喷雾到海藻酸钠包衣。 本专利技术需要解决的另一问题在于固体分散体的老化，老化的实质在于以无定形状 态分布在载体材料中的药物，在存储过程中因各种因素的影响发生析晶。晶型药物溶解度 一般会远小于无定形态，所以固体分散体的老化会导致溶出度明显下降。大量的试验研宄 发现，羟丙甲纤维素酞酸醋的引入可较好的解决老化问题。羟丙甲纤维素酞酸醋常用作肠 溶或缓释材料，在本专利技术中可起到抑制药物结晶析出的作用，原因可能与其具有的大量羟 基与洛伐他汀形成氢键有关。 基于以上研宄结果，本专利技术最终提供了一种溶出度好、制备工艺简单的洛伐他汀 口服固体制剂。具体而言，本专利技术的目的是通过如下技术方案实现的： 一种含有洛伐他汀的口服固体制剂，其还含有海藻酸钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤 维素酞酸醋和抗氧化剂。 优选地，如上所述含有洛伐他汀的口服固体制剂，其中的洛伐他汀与羟丙基纤维 素的重量用量比为1:1-5。 优选地，如上所述含有洛伐他汀的口服固体制剂，其中的羟丙基纤维素与羟丙甲 纤维素酞酸醋的重量用量比为1:0. 2-0. 4。 进一步优选地，如上所述含有洛伐他汀的口服固体制剂，其中的抗氧化剂为丁基 羟基茴香醚（BHA)或2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT)。 一种上述含有洛伐他汀的口服固体制剂的制备工艺，该工艺以羟丙基纤维素作为 固体分散体的载体，以羟丙甲纤维素酞酸醋作为药物结晶析出抑制剂，通过流化床底喷包 衣将羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸醋、洛伐他汀及抗氧化剂的混合溶液喷雾到海藻酸 钠表面制备固体分散体，然后与其它药学上可接受的辅料混合，制得口服固体制剂。 优选地，如上所述含有洛伐他汀的口服固体制剂的制备工艺，其具体包括如下步 骤： (1)将羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸醋加入丙酮-甲醇混合液中，搅拌至完全 溶解，加入洛伐他汀、抗氧化剂搅拌至溶解，备用； (2)将海藻酸钠用5号药典筛筛除细粉，加入流化床中，采用底喷包衣的方法将步 骤（1)制备的药液喷雾到海藻酸钠上包衣，得载药微丸； (3)将步骤（2)制备的载药微丸与其它药学上可接受的辅料混合，制备成口服固 体制剂。 优选地，如上所述含有洛伐他汀的口服固体制剂的制备工艺，其中步骤（1)的丙 酮-甲醇混合液中丙酮与甲醇的体积比为1:0. 8-1. 6。 优选地，如上所述含有洛伐他汀的口服固体制剂的制备工艺，其中步骤（1)的药 学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。 进一步优选地，如上所述含有洛伐他汀的口服固体制剂的制备工艺，其中所述的 填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉中的一种或几种；所述的崩解剂选自交联 聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几种；所述 的润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或几种。 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含有洛伐他汀的口服固体制剂，其特征在于，其还含有海藻酸钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸醋和抗氧化剂。
【技术特征摘要】
1. 一种含有洛伐他汀的口服固体制剂，其特征在于，其还含有海藻酸钠、羟丙基纤维 素、羟丙甲纤维素酞酸醋和抗氧化剂。2. 根据权利要求1所述含有洛伐他汀的口服固体制剂，其特征在于，洛伐他汀与羟丙 基纤维素的重量比为1:1-5。3. 根据权利要求1所述含有洛伐他汀的口服固体制剂，其特征在于，羟丙基纤维素与 羟丙甲纤维素酞酸醋的重量比为1:0. 2-0. 4。4. 根据权利要求1-3任一项所述含有洛伐他汀的口服固体制剂，其特征在于，所述抗 氧化剂为丁基羟基茴香醚或2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚。5. -种根据权利要求1-3任一项所述含有洛伐他汀的口服固体制剂的制备工艺，其特 征在于，该工艺以羟丙基纤维素作为固体分散体的载体，以羟丙甲纤维素酞酸醋作为药物 结晶析出抑制剂，通过流化床底喷包衣将羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸醋、洛伐他汀及 抗氧化剂的混合溶液喷雾到海藻酸钠表面制备固体分散体，然后与其它药学上可接受的辅 料混合，制得口服固体制剂。6. 根据权利要求5所述含有洛伐他汀的口服固体制剂的制备工艺，其特征在于，该工 艺具体包括如下步骤： (1) 将羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸醋加入丙酮-甲醇混合...
【专利技术属性】
技术研发人员：贾红瑞，
申请(专利权)人：贾红瑞，
类型：发明
国别省市：陕西;61
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。