一种高生物利用度芦丁固体分散体制备方法及口服制剂技术

本发明专利技术本发明专利技术涉及一种高生物利用度芦丁固体分散体制备方法;是采用以下步骤制备的：将芦丁溶于热的有机溶剂，搅拌下缓慢加入处方量的载体，超声分散10 min，继续搅拌24 h后，旋转蒸发至溶剂挥干，60℃干燥后研细，过80目筛，制得高生物利用度芦丁固体分散体；本发明专利技术还涉及含有效治疗剂量芦丁的一种高生物利用度芦丁固体分散体和药用辅料制备的芦丁口服制剂（片剂、缓释片、胶囊、颗粒剂）。本发明专利技术制得的固体分散体及其口服制剂不但改善了芦丁的溶出速率，显著增加了芦丁的口服吸收，得到高生物利用度，而且克服了以多聚物为载体的固体分散体的易老化、载药量低、制备工艺复杂、规模化生产困难等诸多难题。易于实现模化工业生产。

Method for preparing high bioavailability rutin solid dispersion and oral preparation

The invention relates to a high bioavailability of rutin solid dispersion preparation method; adopting the following steps: preparing rutin soluble in organic solvent heat, stirring and slowly adding carrier prescription volume, ultrasonic dispersion 10 min, 24 h continue stirring after rotary evaporation to solvent evaporation. 60 drying after grinding, 80 mesh sieve, preparing the high bioavailability of rutin solid dispersion; the invention also relates to the therapeutic dose of rutin containing a high bioavailability of rutin and rutin oral formulation of solid dispersion body and medicinal materials preparation (tablets, sustained-release tablets, capsules, granules). The prepared solid dispersions and oral preparation can improve the dissolution rate of rutin and rutin significantly increased the oral absorption, high bioavailability, and overcomes the polymer as the carrier of the solid dispersions of aging, low drug loading, the preparation process is complex, large-scale production difficult problems. Easy to realize industrial production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种高生物利用度芦丁固体分散体制备方法及其口服制剂，属于药物制剂领域。
技术介绍
芦丁（Rutin）又名芸香苷、紫槲皮苷，化学名称为5，7，3’，4’-四羟基-3-芸香糖黄酮，分子式为C27H30O16•3H2O。是一种自然界来源广泛，具有显著抗氧化活性的多羟基生物黄酮，传统上用于抗细菌、抗炎、抗过敏，近年研究表明其具有抗癌、降糖和心脑血管保护等作用。由于其广泛的生物活性、较高的安全性以及丰富的来源被广泛应用于医疗保健中。目前国内芦丁仅有片剂上市，由于芦丁水溶性差，胃肠液中溶出度低，口服生物利用度极差，故口服芦丁片的疗效不确切，限制了芦丁药效的发挥和口服临床应用。医药研究者一直致力于提高芦丁口服生物利用度以发挥其应有治疗作用的研究。已报道的有环糊精包合技术、磷脂复合物技术、聚合物载体固体分散体技术、冻干纳米晶技术等。这些方法在一定程度确实提高了芦丁的水溶性，但这些方法均因成本、老化、载药量低等问题难于实现规模化工业生产。固体分散体(soliddispersion，SD)是指药物以分子、无定形或微晶状态高度均匀分散在固体载体中的体系。自1961年固体分散技术首次用于提高难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度以来，诸多研究者对SD进行了广泛深入的研究，进一步证明将难溶性药物制成SD是提高其溶解度和溶出速率的最具应用潜力的方法之一。常用的固体分散体技术多以多聚物为载体，但以多聚物为载体的SD存在老化、制备工艺复杂、载药量低、规模化生产困难等诸多问题，限制了其在医药工业中的应用。二氧化硅(SiO2)作为药物递送的载体受到越来越多的关注。由于其具有规则的孔道结构、巨大的比表面积和内孔容积，负载的药物通常是以无定型态沉淀在孔道内或粒子表面，这不但极大改善了难溶性药物的溶解性，还因为其与难溶性药物分子强引力作用及介孔屏障作用可防止高度分散了的药物再聚集，增加了SD的稳定性，起到抗固体分散体老化作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种高生物利用度芦丁固体分散体制备方法及口服制剂。所述固体分散体中芦丁分子通过氢键、离子键、静电及亲水作用等与载体材料粒子介孔和表面发生相互作用，载体粒子表面和介孔深部对低水溶性药物芦丁产生强吸附作用，由于载体具有巨大表面积和高孔隙率，药物芦丁以无定型态高度分散沉淀在载体粒子孔道内或表面。从而大大提高芦丁的溶出速率。增加了芦丁口服吸收，提高芦丁口服生物利用度。本专利技术是通过如下技术方案完成的：一种高生物利用度芦丁固体分散体制备方法，是采用以下步骤制备的：将芦丁溶解于热有机溶剂中，热有机溶剂的体积为芦丁的1～12倍，然后在搅拌条件下向上述芦丁溶液中缓慢加入芦丁质量1～10倍量的载体，超声分散10min，继续搅拌24h后，旋转蒸发至溶剂挥干，60℃干燥后研细，过80目筛，制得高生物利用度芦丁固体分散体。其中，优选方式由下述步骤完成：将芦丁于1～8倍体积量的热有机溶剂溶解，搅拌下缓慢加入芦丁质量份数1:1～1:6量的载体，超声分散10min，继续搅拌24h后，旋转蒸发至溶剂挥干，60℃干燥后研细，过80目筛，制得提高芦丁口服吸收的固体分散体。上述的高生物利用度芦丁固体分散体制法中，所采用有机溶剂为甲醇、乙醇、无水乙醇、丙二醇之一。其中，所述有机溶剂优选无水乙醇。上述的高生物利用芦丁固体分散体制法中，所述载体材料优选为水不溶性球状粒子，粒径范围为0.5～50ｕm，比表面积200～500m2/g,孔隙容积0.6～3.2mL/g。本专利技术所述的芦丁口服制剂，含有由上述高生物利用度芦丁固体分散体和用于制备口服固体制剂的药用辅料。本专利技术所述的芦丁口服制剂优选为缓释片、片剂、胶囊剂和颗粒剂，最优选为缓释片、片剂。本专利技术与现有技术相比，其优点在于：本专利技术所述高生物利用度芦丁固体分散体可使芦丁在5min时累积释放度由原料药的38%增加至80%；犬口服相同剂量芦丁的上述高生物利用度芦丁固体分散体的AUC0~∞为普通片剂的12.2倍。本专利技术所述高生物利用度芦丁固体分散体增加了芦丁溶解度，显著提高了芦丁溶出速率和口服生物利用度。本专利技术所述高生物利用度芦丁固体分散体载药量高。由于所用的载体具有巨大的比表面积、孔隙容积和对芦丁分子的强吸附力，其载药量比聚合物载体固体分散体显著提高。载药量的提高可大大方便其口服制剂的后续生产并减少辅料使用而降低生产成本。本专利技术所述高生物利用度芦丁固体分散体不易老化。由于其载体具有规则的孔道结构、巨大的比表面积和内孔容积，负载的药物以无定型态沉淀在孔道内或粒子表面，这不但极大改善了难溶性药物的溶解性，还因为其与难溶性药物分子的氢键、离子键、静电及亲水等引力作用及介孔屏障作用可防止高度分散了的药物再聚集，增加了SD的稳定性，起到抗固体分散体老化作用。本专利技术所述高生物利用度芦丁固体分散体具有良好流动性和可压性。因为其载体为球状粒子，具有高密度，故所述高生物利用度芦丁固体分散体流动性和可压性良好，可直接压片或填充胶囊，易于实现规模化工业生产。附图说明图1为实施例1所制备的高生物利用度芦丁固体分散体的热分析图谱：其中图a、b、c、d分别为芦丁原料、芦丁+胶态二氧化硅混合物、固体分散体、胶态二氧化硅的热分析图谱。图2为实施例1所制得的高生物利用度芦丁固体分散体的X-射线衍射图谱：其中图A、B、C、D分别为芦丁原料、胶态二氧化硅、芦丁+胶态二氧化硅混合物、固体分散体的热分析图谱。图3为犬口服给予芦丁普通片和实施例2所制得的高生物利用度芦丁固体分散体（40mg/kg）的药时曲线：其中■为普通片，◆芦丁固体分散体。具体实施方式实施例1将30g芦丁溶于6L热乙醇溶剂中溶解，搅拌下缓慢加入60g胶态二氧化硅，超声分散10min，继续搅拌24h后，旋转蒸发至溶剂挥干，60℃干燥后研细，过80目筛，制得高生物利用度芦丁固体分散体。实施例2将30g芦丁溶于6L热无水乙醇溶剂中溶解，搅拌下缓慢加入90g胶态二氧化硅，超声分散10min，继续搅拌24h后，旋转蒸发至溶剂挥干，60℃干燥后研细，过80目筛，制得高生物利用度芦丁固体分散体。实施例3将30g芦丁溶于120L热无水乙醇溶剂中溶解，搅拌下缓慢加入120g胶态二氧化硅，超声分散10min，继续搅拌24h后，旋转蒸发至溶剂挥干，60℃干燥后研细，过80目筛，制得高生物利用度芦丁固体分散体。实施例4将30g芦丁溶于90L热无水乙醇溶剂中溶解，搅拌下缓慢加入90g胶态二氧化硅，超声分散10min，继续搅拌24h后，旋转蒸发至溶剂挥干，60℃干燥后研细，过80目筛，制得高生物利用度芦丁固体分散体。实施例5将30g芦丁溶于120L热丙二醇溶剂中溶解，搅拌下缓慢加入30g胶态二氧化硅，超声分散10min，继续搅拌24h后，旋转蒸发至溶剂挥干，60℃干燥后研细，过80目筛，制得高生物利用度芦丁固体分散体。实施例6以重量份数（kg)计，分别称取实施例1～5之一制得的高生物利用度芦丁固体分散体1份与赋形剂（微晶纤维素，羟丙甲基纤维素、乳糖）3份。以常用的混合方法将高生物利用度芦丁固体分散体与微晶纤维素，羟丙甲基纤维素、乳糖混匀直接压片。制得每片含40mg芦丁的芦丁确缓释片。实施例7以重量份数（kg)计，分别称取实施例1～5之一制得的高生物利用度芦丁固体分散体1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高生物利用度芦丁固体分散体制备方法，其特征在于，采用以下步骤制备：将芦丁溶解于热有机溶剂中，热有机溶剂的体积为芦丁的1～12倍，然后在搅拌条件下向上述芦丁溶液中缓慢加入芦丁质量1～10倍量的载体，超声分散10 min，继续搅拌24 h后，旋转蒸发至溶剂挥干，60℃干燥后研细，过80目筛，制得高生物利用度芦丁固体分散体。

【技术特征摘要】
1.一种高生物利用度芦丁固体分散体制备方法，其特征在于，采用以下步骤制备：将芦丁溶解于热有机溶剂中，热有机溶剂的体积为芦丁的1～12倍，然后在搅拌条件下向上述芦丁溶液中缓慢加入芦丁质量1～10倍量的载体，超声分散10min，继续搅拌24h后，旋转蒸发至溶剂挥干，60℃干燥后研细，过80目筛，制得高生物利用度芦丁固体分散体。2.根据权利要求1所述的一种高生物利用度芦丁固体分散体制备方法，其特征在于，载体材料采用胶态二氧化硅、纳米介孔二氧化硅、蒙脱石之一。3.根据权利要求1或2所述的一种高生物利用度芦丁固体分散体制备方法，其特征在于，所采用有机溶剂为乙醇、无水乙醇、丙二醇之一。4.如权利3...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁桂贤，蒋燕平，谢茵，王宁，范博，
申请(专利权)人：山西医科大学，
类型：发明
国别省市：山西;14