一种含伊维菌素类药物的口服固体制剂制造技术

本发明专利技术提出将伊维菌素类药物与选择的非离子表面活性剂和其它助剂组合，制备含伊维菌素类药物的口服固体制剂。本发明专利技术主要解决的技术问题是提高制剂中的伊维菌素类药物在水中的溶出度和克服伊维菌素类药物在酸性条件下易水解的缺陷，以达到提高药物在体内的溶出度，同时保护药物在酸性胃液中不被破坏或更少被破坏的目的；其次是克服制剂在保存期间活性成份的酸/碱催化降解问题和氧化降解问题，使药剂的有效组分降解的更少。本发明专利技术特别优选聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物与苯甲酸苄酯或氮酮或辛/癸酸三甘油酯或十四烷酸异丙酯组合，来制备更耐酸/碱催化降解作用的含伊维菌素类药物的口服固体制剂。

An oral solid preparation containing ivermectin drugs

The present invention of ivermectin drugs and selection of nonionic surfactant and other additives, oral solid preparation containing ivermectin drugs. The invention mainly solves the technical problem is to improve the preparation of ivermectin drugs in water dissolution and hydrolysis of ivermectin drugs are easy to overcome the defects in acidic conditions, in order to improve the in vivo drug dissolution, while protecting the drug was not damaged in acidic gastric juice or less damaged; secondly is to overcome the preparations in the preservation period of active ingredients of the acid / base catalytic degradation and oxidation degradation, the effective group makes the chemical degradation of less. The invention is preferably hydrogenated castor oil polyoxyethylene condensates with benzyl benzoate or azone or octyl / decanoic acid glycerol ester three or fourteen isopropyl myristate combination, preparation of more acid / alkali catalyzed degradation of drugs containing ivermectin oral solid preparation.

【技术实现步骤摘要】
一种含伊维菌素类药物的口服固体制剂
本专利技术属于兽药制剂制备技术，具体涉及一种伊维菌素类药物口服固体制剂的制备技术，用本技术制备的制剂具有溶出度高和更耐受酸/碱催化降解的特性。
技术介绍
伊维菌素类药物是一种高效广谱抗寄生虫药物，它对寄生在动物体内的线虫和外寄生虫具有很强的驱杀作用，它们被广泛的用于动物寄生虫病防治。已市售的兽用产品有注射液、口服液、浇泼剂、膏剂、颗粒剂、缓释弹丸剂、片剂、粉剂、预混剂等。其中预混剂主要被用于猪和马的寄生虫病防治。在国内现阶段市售产品有进口的0.6％伊维菌素预混剂(如害获灭)、国产的伊维菌素/阿苯哒唑复方预混剂和粉剂、国产的氧阿苯达唑/伊维菌素复方预混剂，还没有国产的粉剂或预混剂的单方制剂市售。药物的难溶性和对酸的敏感性都是影响口服型药物生物利用度的重要因素。试验和资料显示：(1)伊维菌素类药物在水中几乎不溶解。如在1升水中仅能溶解6-9微克的伊维菌素。因此，在制备含伊维菌素类药物的口服固体制剂时，为了保证药物能被更多地吸收，改善药物的水溶性问题是需要考虑的技术环节。(2)伊维菌素类药物的分子结构中具有2个糖苷键，它易被酸催化水解而失去糖残基。例如伊维菌素易被酸催化水解而转化成活性很低的单糖伊维菌素B1a(MSH2B1a)和H2B1a糖苷配基(见表1)。而猪、鸡等动物的胃液多数呈酸性，其酸性最强可达到PH值1左右(约相当于0.1M盐酸的酸度)。这提示我们：通过提高制剂的耐酸性能，以降低酸性胃液对伊维菌素类药物的水解作用，可为这类药物的口服制剂能被更多的吸收提供可能性。我们对国内市售产品进行了检测，结果显示，进口的0.6％伊维菌素预混剂(害获灭)具有药物溶出度高和可耐受酸催化水解的性能(见表2)。而几乎所有国产复方粉剂和预混剂中伊维菌素的溶出度为零。临床应用显示，就驱杀猪疥螨和猪吸血虱的效果而言，进口产品疗效确切，波动性小。据相关研究显示，猪口服伊维菌素制剂，生物利用度仅为41％左右。我们认为，制剂中伊维菌素在水中的溶出度和耐受酸催化水解作用的强弱是影响伊维菌素口服生物利用度的重要因素。因此，将产品的溶出度和酸催化水解率作为衡量这类药品品质的质量指标是有实际意义的，这可从另一侧面更进一步的监控和反映出产品的品质，即可使这类药品质量的控制能更科学、准确和全面。试验显示，伊维菌素类药物在碱性条件下其分子结构中的C2位易发生差向异构而转化为2-差向异构体H2B1a(2-epimerH2B1a)，它的驱虫活性仅为H2B1a活性的1％左右；C3＝C4位的双键易发生位移，转化为活性很低的Δ2，3H2B1a(见表3)；伊维菌素分子结构中具有的内酯键同样易被OH-攻击而遭到破坏。事实上，伊维菌素类药物在保存期间的降解，除了氧化降解外，还存在酸/碱催化降解问题。公开资料显示，伊维菌素类药物在偏酸性条件下更稳定，适宜的PH值范围在4-6之间。我们通过用含伊维菌素的制剂进行的试验显示，当组成制剂的载体材料的PH大于6.2时，保质期内产生的杂质更多的是2-差相异构体伊维菌素B1a；当载体材料的PH值小于4.3时，保质期内产生的杂质更多的是单糖伊维菌素B1a。试验显示，用本专利技术选定的非离子表面活性剂制备的含伊维菌素类药物的口服制剂，其载体材料PH值在4.8-5.3时，稳定性更好(以保存期增加的2-差向异构体伊维菌素的相对百分比含量和MSH2B1a的相对百分比含量作为检查指标)。综上所述可见，在制备含伊维菌素药物的制剂时，需解决药物的水不溶性问题和克服药物的酸/碱催化降解问题。由于伊维菌素类药物还具有可被氧化的双键，因此，制备含伊维菌素类药物的制剂还需考虑到它的氧化降解问题。表面活性剂作为增溶剂或助溶剂，不但可提高一些疏水性药物的水可溶性，并且特定的表面活性剂的存在，可增强一些含有易水解药物的制剂在酸性或碱性环境中的稳定性，“这是因为表面活性剂在溶液中可形成胶束，即形成了一种屏障”，这种裹着药物的“胶束屏障”阻碍了H+、OH-对易水解药物的进攻。但如果表面活性剂选择不当，反而会使药物更易被酸/碱催化降解。例如十二烷基硫酸钠(简称SDS)，它对伊维菌素的酸催化水解具有显著的增强作用(见表5)。因此，通过应用表面活性剂的方法来提高难溶性药物在水中的溶出(溶解)速度或溶解量，同时要求制剂具有耐受酸的催化水解作用和提高制剂在保存期间的稳定性(包括抵抗酸或碱的破坏作用和氧化降解作用)，表面活性剂种类的选择和使用方法的建立无疑是至关重要的技术环节。
技术实现思路
本专利技术主要解决的技术问题是提高固体制剂中伊维菌素类药物在水中的溶出度和克服伊维菌素类药物在酸性条件下易水解的缺陷，以达到药物在胃液中即溶出，同时又不被酸性胃液破坏或更少被破坏的目的；其次是克服制剂在保存期间，其活性成份的酸/碱催化降解问题和氧化降解问题，使药剂的有效组分降解的更少。本专利技术更优选将表面活性剂和选择的疏水性溶剂(苯甲酸苄酯或辛/癸酸三甘油酯或十四烷酸异丙酯或氮酮)组合使用，来制备出更耐酸/碱催化降解作用的口服固体制剂，以此来实现本专利技术目标。在本专利技术所述的制剂中包含以下各组份：(1)活性成分，它在每公斤制剂中的含量为0.1-20克；所述的活性成分包括阿维菌素、伊维菌素、多拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿维菌素、司拉菌素中的一种。它们同属于大环内酯类抗寄生虫药物。(2)亲水亲油平衡值(HLB值)大于或等于12的非离子表面活性剂，它在制剂中的最大含量为20％，适宜的含量为抗寄生虫药物重量的3-20倍，更适宜的含量为抗寄生虫药物重量的6-14倍。选择的表面活性剂包括吐温类、卖泽类、苄泽类、平平加、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、聚乙二醇植物油缩合物。进一步选择的表面活性剂包括聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油(HEL-35)、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油(HEL-40)、聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油(HEL-50)、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油(HEL-60)、聚乙二醇(40)棕榈仁油、聚乙二醇(60)玉米油、聚乙二醇(60)玉米油甘油酯、聚乙二醇(60)杏仁油、聚乙二醇(50)蓖麻油、亲水亲油平衡值(HLB值)大于12的聚氧乙烯鲸蜡醇醚、苄泽-35中的一种或一种以上的组合物；更进一步优选HEL-35、HEL-40或HEL-60用于本专利技术制剂的制备。(3)载体材料，加至1公斤。所述的载体材料包括玉米芯粉、沸石粉、石粉、硅藻土、石膏粉、淀粉、鱼粉、牛肉粉、鸡肉粉、猪肝粉、鸡肝粉中的一种或一种以上的组合物。将4克载体材料，用20-40毫升水浸泡10-30分钟，然后用酸度计测定，所述的载体材料PH值应在4.4-5.7范围内，适宜的PH值范围为4.7-5.3。在以上所述制剂中还可加入疏水性溶剂(介质)，所述疏水性溶剂包括苯甲酸苄酯、辛/癸酸三甘油酯、十四烷酸异丙酯、油酸乙酯、氮酮、二丙二醇二苯甲酸酯、二乙二醇苯甲酸酯中的一种或一种以上的组合物；疏水性溶剂在每公斤制剂中的含量为所述表面活性剂重量的10-110％。本专利技术所述的疏水性溶剂的共同特点是对伊维菌素类药物有较好的溶剂能力，与优选的表面活性剂有很强的亲合力。这是它们可形成紧密的“胶束屏障”，以阻碍H+、OH-和氧对药物进攻的主要化学基础。在所述的每公斤制剂中还包含10-220克的固体分散介质(也可称之为固化剂)，所述固本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含抗寄生虫药物的口服固体制剂，其特征在于所述固体制剂包含以下各组份：a、在每1公斤所述固体制剂中包含0.1‑20克活性成分，所述活性成分包括阿维菌素、伊维菌素、多拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿维菌素、司拉菌素中的一种；b、亲水亲油平衡值等于或大于12的非离子表面活性剂，它在制剂中的含量是所述活性成分含量的3至20倍，按重量比计算，最多加入量不超过制剂重量的20％；所述的亲水亲油平衡值大于或等于12的非离子表面活性剂包括吐温类、卖泽类、苄泽类、平平加、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、聚乙二醇植物油缩合物、聚氧乙烯蓖麻油缩合物；c、载体材料，加至1公斤；所述载体材料包括玉米芯粉、沸石粉、石粉、硅藻土、石膏粉、淀粉、鱼粉、牛肉粉、鸡肉粉、猪肝粉、鸡肝粉中的一种或一种以上的组合物；d、在每1公斤所述口服固体制剂中不包含或包含2‑10克1，2‑丙二醇；e、在每1公斤所述口服固体制剂中不包含或包含相当于所述非离子表面活性剂重量的10‑110％的疏水性介质，重量百分比；所述的疏水性介质包括苯甲酸苄酯、二丙二醇二苯甲酸酯、二乙二醇苯甲酸酯、辛/癸酸三甘油酯、十四烷酸异丙酯、油酸乙酯、氮酮中的一种或一种以上的组合物。...

【技术特征摘要】
2016.03.07 CN 20161012540381.一种含抗寄生虫药物的口服固体制剂，其特征在于所述固体制剂包含以下各组份：a、在每1公斤所述固体制剂中包含0.1-20克活性成分，所述活性成分包括阿维菌素、伊维菌素、多拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿维菌素、司拉菌素中的一种；b、亲水亲油平衡值等于或大于12的非离子表面活性剂，它在制剂中的含量是所述活性成分含量的3至20倍，按重量比计算，最多加入量不超过制剂重量的20％；所述的亲水亲油平衡值大于或等于12的非离子表面活性剂包括吐温类、卖泽类、苄泽类、平平加、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、聚乙二醇植物油缩合物、聚氧乙烯蓖麻油缩合物；c、载体材料，加至1公斤；所述载体材料包括玉米芯粉、沸石粉、石粉、硅藻土、石膏粉、淀粉、鱼粉、牛肉粉、鸡肉粉、猪肝粉、鸡肝粉中的一种或一种以上的组合物；d、在每1公斤所述口服固体制剂中不包含或包含2-10克1，2-丙二醇；e、在每1公斤所述口服固体制剂中不包含或包含相当于所述非离子表面活性剂重量的10-110％的疏水性介质，重量百分比；所述的疏水性介质包括苯甲酸苄酯、二丙二醇二苯甲酸酯、二乙二醇苯甲酸酯、辛/癸酸三甘油酯、十四烷酸异丙酯、油酸乙酯、氮酮中的一种或一种以上的组合物。2.按权利要求1所述的固体制剂，其特征在于在所述的每1公斤口服固体制剂中包含10-220克固体分散体，所述固体分散体为熔点大于45℃小于100℃的药用辅料。3.按权利要求1所述的固体制剂，其特征在于在所述的每1公斤口服固体制剂中包含10-100克其它抗寄生虫药物，所述的其它抗寄生虫药物包括阿苯达唑、氧阿苯达唑、芬苯哒唑、奥芬哒唑、昆虫生长调节剂中的一种。4.按权利要求1所述的固体制剂，其特征在于所述的亲水亲油平衡值大于或等于12的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚乙二醇(40)棕榈仁油、聚乙二醇(60)玉米油、聚乙二醇(60)玉米油甘油酯、聚乙二醇(60)杏仁油、聚乙二醇(50)蓖麻油、亲水亲油平衡值大于12的聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚乙二醇硬脂酸酯SG-40、苄泽-35中的一种或一种以上的组合物。5.按权利要求1所述的固体制剂，其特征在于在所述的制剂中包含苯甲酸苄酯或氮酮，苯甲酸苄酯或氮酮在固体制剂中的含量为所述的亲水亲油平衡值大于或等于12的非离子表面活性剂重量的1/5至1/2。6.按权利要求2所述的固体制剂，其特征在于所述的固体分散体包括单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、固体状态的聚乙二醇、硬脂酸、固体状态的脂肪醇、动物蜡、巴西蜡、氢化蓖麻油、山萮酸或山萮酸甘油酯中的一种或一种以上的组合物。7.按权利要求1所述的固体制剂，其特征在于在所述的每公斤制剂中包含10-150克的阿拉伯胶或聚乙烯吡咯烷酮。8.按权利要求1所述的固体制剂，其特征在于所述的玉米芯粉的PH值为4.4-5.7。9.按权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉万，游锡火，翁志飞，王金萍，韩可可，任亚楠，李莹，李蕾，沈力，
申请(专利权)人：北京中农华威生物医药研究院，
类型：发明
国别省市：北京,11