一种用于心血管疾病治疗的口服制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种含有化合物1的心血管疾病口服制剂，通过将干法制粒工艺中的大片密度控制在特定范围内，提高了干法制粒的制粒水平，优化了制剂工艺，提高了制剂质量，所得产品较现有技术更适用于临床使用。

Oral preparation for treating cardiovascular disease and preparation method thereof

The present invention provides a compound containing 1 cardiovascular disease oral preparation, through the large density of dry granulation process in a certain range, improve the level of dry granulation granulation, optimize preparation process, improve the quality of preparation, the product is more suitable for the clinical use of existing technology.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，特别涉及一种用于心血管疾病治疗的口服制剂及其制备方法。
技术介绍
我国心血管病危险因素流行趋势明显，随着社会经济的发展，国民生活方式发生了深刻的变化，尤其是人口老龄化及城镇化进程的加速，中国心血管病危险因素流行趋势呈明显上升态势，导致了心血管病的发病人数持续增加。总体上看，我国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段，今后10年心血管病患病人数仍将快速增长。目前，因心血管病引起的死亡占城乡居民总死亡原因的首位，其中农村为44.8％，城市为41.9％。心血管病的疾病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题(《中国心血管病报告2014》)。心力衰竭(简称心衰)，是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征。心力衰竭主要临床表现为呼吸困难和乏力(活动耐量受限)，以及液体潴留(肺淤血和外周水肿)。心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，是当今最重要的心血管疾病之一(《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》)。据统计，我国慢性心力患者人数约在450万，患病率为0.9％，其中男性约0.7％，女性约1.0％。据北京解放军总医院的学者对15年慢性心力衰竭住院患者回顾性分析研究显示：慢性心力衰竭住院患者30天死亡率为5.4％。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是被证实能降低患者病死率的第一类药物，也是循证医学证据积累最多的药物，是公认的治疗心衰的首选药物，依拉普利即为常用于临床心衰治疗的ACEI之一，但是ACEI临床使用中易发生诸多不良反应，如咳嗽、血管性水肿、高血钾、肾功能恶化等，其临床治疗效果也有待进一步提高。专利WO2007056546公开了一种用于治疗心衰的化合物1，该化合物由化合物2和化合物3通过非共价键结合而成的超分子络合物(复合物)，具有血管紧张素受体阻断和中性内肽酶抑制双重作用。临床实验结果表明，与依拉普利治疗组相比，化合物1使受试者因心力衰竭住院率下降了21％，并减少了心力衰竭的症状和身体限制，在降低心力衰竭患者的死亡率和住院率方面优于依拉普利(NEnglJMed，2014，371(1)：993-1004)。据权威机构预测，其全球年销售额峰值有望达到50-100亿美元。可以看出，化合物1是一种极具市场潜力的抗心衰药物，产品已于2015年下半年获FDA上市批准。现有技术采用干法工艺制备化合物1制剂。专利WO2009061713公开了一种含有化合物1的口服制剂，该制剂采用干法制粒工艺制备，所得制剂均可在20min可以实现70％以上的溶出，但是该方法并未公开具体的技术参数(诸如制粒工艺、大片密度等)，也未暗示对何种具体技术参数的控制有利于工艺水平的提高；实际上，对于化合物1的制剂，实现同样合格的制剂溶出度可以对应不同的制剂工艺，尽管不同的制剂工艺都可以制备得到溶出性能合格的制剂产品，但是通过技术参数的调整可以在工艺水平上得到优化，进而达到简化工艺、提高产品质量(如合格率等)等目的仍然十分有必要。因此，在现有技术的基础上进行优化，进一步实现制剂工艺的简化以及产品质量的提高是现有技术需要解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于克服现有技术的不足，提供一种含有化合物1的口服制剂，采用干法制粒工艺制备，通过将干法制粒工艺中的大片密度控制在特定范围内，提高了干法制粒的制粒水平，优化了制剂工艺，制剂溶出性能也符合化合物1的临床用药要求。本专利技术的上述有益效果通过如下技术方案实现：一种含有化合物1的口服制剂，所述口服制剂采用干法制粒工艺制备，其特征在于所述干法制粒工艺中的大片包含化合物1、填充剂、粘合剂、崩解剂，大片密度为0.7～1.5g/cm3。本专利技术所述大片为干法制粒中将药物和辅料的粉末混合均匀后压制得到，其后续经过粉碎、整粒得到颗粒；所述大片密度采用重量法检测，即通过测定均匀长方形大片的长度、宽度、厚度及重量，采用质量/体积计算得到大片密度。大片密度会影响所得颗粒状态，对颗粒的流动性和粒径分布均有影响，进而会影响并决定压片过程及片剂质量。在对化合物1口服制剂的工艺优化过程中，我们发现，对于化合物1的口服制剂，大片密度对于制剂工艺、制剂质量影响最大，当干法制粒工艺中将大片密度控制在0.7～1.5g/cm3，所述固体口服型制剂有利于实现工艺优化。具体的，当大片密度偏小时，所得颗粒粒径较小，流动性较差，一方面颗粒与外加辅料混合需要更长时间以达到一定混合均匀度，另一方面，流动性较差也会影响压片过程，使得所得片剂片重存在较大波动，影响产品质量；而当大片密度偏大时，所得颗粒粒径分布较宽，延长颗粒与外加辅料的混合时间，同样也会影响压片时片重差异，使得产品质量波动大，甚至影响产品的成品率。在研发过程中我们令人惊奇的发现，对于相同的处方且其他工艺条件不变时，当大片密度在0.7～1.5g/cm3时，粉碎、整粒后所得化合物1颗粒可以实现较优的制粒效果，具体的，所得颗粒的休止角可以控制在40°以下，且所得颗粒均匀，无需进一步整粒即可实现较窄的粒径分布，进而在后续制剂工艺中较快的实现颗粒与外加辅料更好的混合效果，即将混合均一度(RSD)控制在5％以内的更优值，优化了制剂工艺的同时，保证了所得制剂质量的稳定性，优选的，所述大片密度为0.8～1.4g/cm3，更优选0.9-1.2g/cm3。所述化合物1优选单一晶型，所述单一晶型优选专利WO2007056546中公开的化合物1晶型，具体的该晶型X-射线粉末衍射图谱包括下列品格平面间隔：21.2(s)，17.0(w)，7.1(s)，5.2(w)，4.7(w)，4.6(w)，4.2(w)，3.5(w)和3.3(w)。所述口服制剂制备大片的处方有助于上述有益效果更好的实现。具体的，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、山梨醇中的一种或两种以上的混合物，优选微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙、山梨醇；当化合物1的质量份为1份时，所述填充剂的用量为0.2～0.8份，优选0.3～0.7份，更优选0.4～0.6份。所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的一种或两种以上的混合物，优选交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，当化合物1的质量份为1份时，所述崩解剂的用量为0.03～0.3份，优选0.04～0.2份，更优选0.05～0.15份。所述粘合剂选自低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、乙基纤维素中的一种或两种以上的混合物，优选羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素，当化合物1的质量份为1份时，所述粘合剂的用量为0.05～0.5份，优选0.1～0.4份，更优选0.15～0.35份。所述口服制剂制备大片的处方可以进一步包含助流剂，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上的混合物，当化合物1的质量份为1份时，所述助流剂的用量为0.002～0.05份。所述口服制剂制备大片的处方还可以进一步包含润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇类、硬脂酸、棕榈酸、巴西棕榈蜡中的一种或两种以上的混合物，当化合物1的质量份为1份时，所述润滑剂的用量为0.01～0.1份。本专利技术的一个优选的制备大片的处方，其原、辅料用量如下：本专利技术的一个优选的制备大片的处方，其原本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有化合物1的口服制剂，所述口服制剂采用干法制粒工艺制备，其特征在于所述干法制粒工艺中的大片包含化合物1、填充剂、粘合剂、崩解剂，大片密度为0.7～1.5g/cm3，优选0.8～1.4g/cm3，更优选0.9‑1.2g/cm3。

【技术特征摘要】
2015.10.16 CN 20151067420901.一种含有化合物1的口服制剂，所述口服制剂采用干法制粒工艺制备，其特征在于所述干法制粒工艺中的大片包含化合物1、填充剂、粘合剂、崩解剂，大片密度为0.7～1.5g/cm3，优选0.8～1.4g/cm3，更优选0.9-1.2g/cm3。2.根据权利要求1所述的含有化合物1的口服制剂，其特征在于所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、山梨醇中的一种或两种以上的混合物，当化合物1的质量份为1份时，所述填充剂的用量为0.2～0.8份，优选为0.3～0.7份。3.根据权利要求1-2任意一项所述的含有化合物1的口服制剂，其特征在于所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的一种或两种以上的混合物，当化合物1的质量份为1份时，所述崩解剂的用量为0.03～0.3份，优选0.04～0.2份。4.根据权利要求1-3任意一项所述的含有化合物1的口服制剂，其特征在于所述所述粘合剂选自低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、乙基纤维素中的一种或两种以上的混合物，当化合物1的质量份为1份时，所述粘合剂的用量为0.05～0.5份，优选0.1～0.4份。5.根据权利要求1所述的含有化合物1的口服制剂，其特征在于当化合物1的质量份为1份时，所述填充剂的用量为0.4～0.6份，所述崩解剂的用量为优选0.05～0.15份，所述粘合剂的用量为0.15～0.35份。6.根据权利要求1-5所述的含有化合物1的口服制剂，其特征在于所述口服制剂的大片进一步包含助流剂，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上的混合物，当化合物1的质量份为1份时，所述助流剂的用量为0.002～0.05份。7.根据权利要求1-6所述的含有化合物1的口服制剂，其特征在于所述口服制剂的大片进一步包含润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇类、硬脂酸、棕榈酸、巴西棕榈蜡中的一种或两种以上的混合物，当化合物1的质量份为1份时，所述润滑剂的用量为0.01～0.1份。8.根据权利要求1-7所述的含有化合物1的口服制剂，其特征在于所述化合物1的口服制剂还...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋科，周红，叶冠豪，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44