一种含有盐酸沙格雷酯固体药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种盐酸沙格雷酯口服固体组合物及其制备工艺和用途。通过对制剂中各辅料成分及用量的筛选，得到一种盐酸沙格雷酯包衣片剂，所得片剂崩解适宜，硬度、脆碎度等指标均达到包衣工艺要求，具有生产工艺简单，便于生产，质量稳定等特点。

A solid pharmaceutical composition containing sarpogrelate hydrochloride

The invention relates to a sarpogrelate hydrochloride oral solid composition and its preparation process and use. Through the screening of various excipients ingredients and dosage, a sarpogrelate hydrochloride coated tablet, the tablet disintegration is suitable, hardness and friability reached the coating process, has the advantages of simple production process, convenient production, stable quality and so on.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种盐酸沙格雷酯口服固体组合物及其制备工艺和用途。
技术介绍
盐酸沙格雷酯(sarpogrelatehydrochloride)是5-羟色胺(5-HT2)受体阻滞剂，可特异性地与5-HT2受体结合。5-羟色胺(5-HT)作为一种血管活性物质于1955年被首次提出。5-HT广泛存在于动物体内，尤其在心血管系统，除一小部分被重新摄取并储存在血小板中外，几乎所有的5-HT均被肝脏和肺脏的内皮细胞灭活。盐酸沙格雷酯可以特异性地与5-HT2受体结合，表现出对血小板及血管平滑肌上的受体的特殊的拮抗作用。因而表现出抗血小板作用及抑制血管收缩的作用，发挥一系列生物学效应。盐酸沙格雷酯为抗血栓形成药，主要用于改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛，以及冷感等缺血性症状，治疗糖尿病并发症状。这些作用在临床上用于治疗外周血管性疾病慢性缺血性血管闭塞症等血管性疾病。盐酸沙格雷酯片是仿制原研药安步乐克，该药是1993年7月由日本三菱制药公司上市，我国1998年批准进口该片剂，获行政保护，目前行政保护已过期。2006年4月底该药专利到期，但至目前国内企业没有该品仿制药通过申报。随着生活水平的提高和老龄化社会的到来，慢性动脉闭塞症是一种常见的中老年血管性疾病，其发病率呈上升趋势，市场对治疗慢性动脉闭塞症的药物有旺盛需求。以往所用药物都是单纯抑制血小板凝集，且选择性不强或单纯扩张血管。盐酸沙格雷酯具有强大的选择性抑制血小板聚集作用，同时又有明确的血管扩张作用。近年来该药在血管内皮保护、防止血管平滑肌增生、冠心病等方面的研究也被临床医生所关注。慢性动脉闭塞性疾病临床上可分为动脉粥样硬化闭塞病(arteriosclerosisobliterans，ASo)和血栓闭塞性脉管炎(thromboangiitisobliterans，TAO)，二者发病机制不尽相同，但都表现为外周动脉闭塞。各种类型的糖尿病都可发生大血管和微血管病变，大血管并发症的主要病理过程是动脉粥样硬化。糖尿病患者动脉粥样硬化的发生与非糖尿病患者群相比，其发病早、范围广、病情重。我国有大量患者需要治疗，国产盐酸沙格雷酯如能上市，使患者多一种药物选择，定会对进口产品造成冲击，降低售价，减低患者的治疗成本，将大大降低患者的经济负担，因此盐酸沙格雷酯上市后将会创造良好的经济效益和社会效益。目前我国上市的剂型为片剂，原研品为日本三菱制药公司生产，商品名为“安步乐克”，产品规格为100mg，片剂具有服用方便，剂量准确，作用可靠等特点，可满足慢性动脉闭塞症需要。根据日本三菱公司盐酸沙格雷酯药品说明书记载，该片剂中所用辅料如下：纤维素，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，二氧化硅，柠檬酸，硬脂酸镁，羟丙甲纤维素，二氧化钛，聚乙二醇6000，滑石粉。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种含有盐酸沙格雷酯的口服固体药物组合物，该组合物由淀粉，一水乳糖，低取代羟丙纤维素，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁润滑剂，胃溶型薄膜包衣剂，枸橼酸组成，并通过如下步骤进一步制备成包衣片剂：步骤一、取盐酸沙格雷酯、枸橼酸，粉碎，分别过100目筛，备用；步骤二、取淀粉，一水乳糖过100目筛，备用；步骤三、取羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素崩解剂分别过80目筛，备用；步骤四、取处方量羟丙甲纤维素溶解于纯化水中，得2.5％水溶液，为粘合剂溶液；步骤五、取处方量粉碎过的盐酸沙格雷酯，淀粉，一水乳糖，枸橼酸，低取代羟丙纤维素，混合均匀，以步骤四所得粘合剂溶液制软材，24目筛制粒，干燥，整粒，得载药干颗粒；步骤六、取步骤五所得载药干颗粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，得盐酸沙格雷酯素片；步骤七、将胃溶型薄膜包衣剂分散于纯化水中，取步骤六所得盐酸沙格雷酯素片，进行包衣，包衣增重2.5％-3.5％，得盐酸沙格雷酯包衣片剂。其特在在于，所述胃溶型薄膜包衣剂为欧巴代03B2879，所述枸橼酸含量为2.8％。如上所述盐酸沙格雷酯包衣片剂处方和制备工艺如下：处方：上述处方经过如下步骤制备成薄膜包衣片剂：a.称取处方量的盐酸沙格雷酯、枸橼酸粉碎过100目筛，乳糖、淀粉过100目筛，羟丙纤维素、羟丙甲纤维素过80目，硬脂酸镁过60目筛，备用；b.称取处方量的羟丙甲纤维素用纯化水配置成2.5％的溶液作为粘合剂，备用；c.取处方量的枸橼酸、羟丙纤维素与适量一水乳糖倍增混合后，与处方量盐酸沙格雷酯、淀粉、剩余一水乳糖混合均匀，备用；e.加入粘合剂制取软材。24目筛制粒，60±5℃干燥，干燥失重＜3.5％，30目筛整粒，备用；f.计算干颗粒收率，按照干颗粒收率加入硬脂酸镁混合均匀，备用；g.检测确定片重，用直径为8.5mm浅弧冲模(中间带刻痕)压制片芯；h.检测合格后，以欧巴代03B28796，包白色薄膜衣，包衣液固含量12％，增重2.5-3.5％；j.包衣液配制：纯化水，固含量12％，增重3％。称取包衣粉，缓缓加入搅拌中的纯水中(液面刚刚有漩涡)，搅拌分散均匀，继续搅拌45分钟，80目筛网滤过，即可。通过如下实验进一步说明本专利技术专利的技术方案：试验一：原辅料相容性试验：将处方中使用的淀粉、乳糖、低取代-羟丙基纤维素与主药比各为(5：1)的比例混合均匀；羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁、枸橼酸、包衣粉与主药比各为(1：20)的比例混合，在照度为4500Lx±500Lx、40℃和60℃恒温箱、相对湿度75％(NaCl饱和溶液)、相对湿度92.5％(KNO3饱和溶液)放置10天，于5和10天取样；按处方量取淀粉、乳糖、低取代-羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁、枸橼酸、包衣粉混合均匀制成空白全辅料与主药比为5：1，混合均匀，在相同条件下放置10天，于5和10天取样；另取盐酸沙格雷酯在相同条件下放置，观察外观，测定有关物质(以面积归一化法计算),并与原料药0天结果比较。结果见表1-9所示。表1盐酸沙格雷酯有关物质测定结果表2全辅料与主药的相容性有关物质测定结果表3乳糖与主药的相容性有关物质测定结果表4淀粉与主药的相容性有关物质测定结果表5低取代羟丙基纤维素与主药的相容性有关物质测定结果表6枸橼酸与主药的相容性有关物质测定结果表7羟丙甲纤维素与主药的相容性有关物质测定结果表8硬脂酸镁与主药的相容性有关物质测定结果表9包衣粉与主药的相容性有关物质测定结果试验结果表明，本品的原料药经40℃、60℃、RH75％％、RH92.5％、4500Lx±500Lx、条件下放置10天，与0天结果比较其水解物和杂质总量未见明显变化，基本一致；各辅料与主药混合后,RH75％％、RH92.5％％、4500Lx±500Lx条件下放置10天，与0天结果比较已知杂质和杂质总量未见明显变化，基本一致；全辅料与主药混合后40℃条件下10天已知杂质有所增加、60℃条件下10天已知杂质增加明显，但仍在拟规定限度1.2％以下，表明所选辅料与主药相容。试验二：处方筛选试验：本方拟进行包衣，对片芯应有一定的硬度和较小的脆碎度要求。所以通过筛选，最终选用可压性好、亲水性强、价格相对便宜的淀粉、乳糖、羟丙甲基纤维素、低取代-羟丙基纤维素等为主要辅料及枸橼酸、硬脂酸镁。粘合剂采用2.5％羟丙甲基纤维素水溶液，使用方便，大生产中工艺可行，制得的片剂的崩解适宜，硬度、脆碎度等指标均达到本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有盐酸沙格雷酯的口服固体药物组合物，该组合物由淀粉，一水乳糖，低取代羟丙纤维素，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁润滑剂，胃溶型薄膜包衣剂，枸橼酸组成，并通过如下步骤进一步制备成包衣片剂：步骤一、取盐酸沙格雷酯、枸橼酸，粉碎，分别过100目筛，备用；步骤二、取淀粉，一水乳糖过100目筛，备用；步骤三、取羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素崩解剂分别过80目筛，备用；步骤四、取处方量羟丙甲纤维素溶解于纯化水中，得2.5％水溶液，为粘合剂溶液；步骤五、取处方量粉碎过的盐酸沙格雷酯，淀粉，一水乳糖，枸橼酸，低取代羟丙纤维素，混合均匀，以步骤四所得粘合剂溶液制软材，24目筛制粒，干燥，整粒，得载药干颗粒；步骤六、取步骤五所得载药干颗粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，得盐酸沙格雷酯素片；步骤七、将胃溶型薄膜包衣剂分散于纯化水中，取步骤六所得盐酸沙格雷酯素片，进行包衣，包衣增重2.5％‑3.5％，得盐酸沙格雷酯包衣片剂；其特在在于，所述胃溶型薄膜包衣剂为欧巴代03B2879，所述枸橼酸含量为2.8％。

【技术特征摘要】
1.一种含有盐酸沙格雷酯的口服固体药物组合物，该组合物由淀粉，一水乳糖，低取代羟丙纤维素，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁润滑剂，胃溶型薄膜包衣剂，枸橼酸组成，并通过如下步骤进一步制备成包衣片剂：步骤一、取盐酸沙格雷酯、枸橼酸，粉碎，分别过100目筛，备用；步骤二、取淀粉，一水乳糖过100目筛，备用；步骤三、取羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素崩解剂分别过80目筛，备用；步骤四、取处方量羟丙甲纤维素溶解于纯化水中，得2.5％水溶液，为粘合剂溶液；步骤五、取处方量粉碎过的盐酸沙格雷酯，淀粉，一水乳糖，枸橼酸，低取代羟丙纤维素，混合均匀，以步骤四所得粘合剂溶液制软材，24目筛制粒，干燥，整粒，得载药干颗粒；步骤六、取步骤五所得载药干颗粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，得盐酸沙格雷酯素片；步骤七、将胃溶型薄膜包衣剂分散于纯化水中，取步骤六所得盐酸沙格雷酯素片，进行包衣，包衣增重2.5％-3.5％，得盐酸沙格雷酯包衣片剂；其特在在于，所述胃溶型薄膜包衣剂为欧巴代03B2879，所述枸橼酸含量为2.8％。2.如权利要求1所述一种含有盐酸沙格雷酯的口服固体药物组合物，其特征在于，所述包衣片剂单位制剂处方组成如下：处...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏征，韩冬，阚晓臣，王桂霞，郭新荣，李宝齐，郭嘉林，孔凯，董凯，
申请(专利权)人：天津红日药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12