含有左甲状腺素的固体药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种包含左甲状腺素钠、明胶、柠檬酸和填充剂的固体药物制剂。该固体药物制剂具有改善的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有左甲状腺素的固体药物制剂本专利技术涉及一种包含左甲状腺素钠、明胶、柠檬酸和填充剂的固体药物制剂。该固体药物制剂具有改善的稳定性。左甲状腺素钠用于治疗甲状腺激素缺乏症，并偶尔用于预防甲状腺癌的复发。在甲状腺激素缺乏症的治疗中以25至300μg的范围非常低的每日剂量的左甲状腺素钠使用。由于其高效力避免剂量变化是非常重要的，因为如果左甲状腺素钠药剂用量不足，这可导致甲状腺机能减退的严重症状诸如严重的抑郁、疲劳、体重增加、便秘、不耐冷、肿胀、和难以专心，或如果左甲状腺素钠剂量过高，可导致甲状腺机能减退的症状，诸如疼痛、心悸、或心脏心律失常。因此，含有左甲状腺素钠的药物制剂的储存稳定性是关键问题。DE19541128教导了通过加入硫代硫酸钠使甲状腺素制剂稳定。然而，从毒理学的观点在药物制剂中使用物质如硫代硫酸钠是不期望的。WO2004/096177A1教导了通过给它们提供低于0.4的水活度使含有左甲状腺素钠的药物制剂稳定。不利地是，该制剂的水活度随货架期期间相对湿度的变化而变化以致必须采取额外的措施诸如不透水的包装，这产生额外费用和废料管理问题。Patel等检验了各种pH调节添加剂对左甲状腺素钠片剂的影响(PatelH.等：Theeffectofexcipientsonstabilityoflevothyroxinesodiumpentahydratetablets,IntJPharm264(2003)35-43)。发现碱性pH调节添加剂碳酸钠、碳酸氢钠和氧化镁导致左甲状腺素钠片剂的稳定性改善而酸pH调节添加剂酒石酸和柠檬酸导致稳定性破坏。WO99/59551A1教导了含有左甲状腺素钠的固体药物制剂的储存稳定性可通过使用作为粘合剂的明胶而改善。如引言中描述的在1996年已经开发出这种稳定化的制剂以满足对食品药品监督管理局(FDA)建立的稳定性增加的需求。根据这种FDA要求，左甲状腺素钠在片剂中的降解在整个它们货架期中已经固定到至多10％。在2007年FDA已经提高了其对含有左甲状腺素钠的产品的稳定性的要求以进一步减少这引起的危险。实际上，片剂中左甲状腺素钠降解的限度被降低10至5％(根据2007年10月3日的FDA压片释放)。存在具有改善的稳定性的药物制剂的进一步需求。根据该需求药物制剂应当确保活性化合物的释放，不应包含任何毒理学不能接受的助剂且应当能以稳定的方式储存增长的时间。令人惊奇地，已经发现如果在左甲状腺素钠之外它包含明胶、柠檬酸和填充剂可提供满足这些需求和具有改善的储存稳定性的固体药物制剂。因此，本专利技术的目的涉及包含左甲状腺素钠、明胶、柠檬酸和填充剂的固体药物制剂。鉴于Patel等的先有技术教导(如上文中引用的)固体药物制剂的改善的稳定性尤其令人惊奇的，根据该教导加入柠檬酸不仅不会导致改善而且甚至导致片剂中左甲状腺素钠的变质。US6,649,186B1公开了泡腾颗粒剂，其通过热熔挤出来制备，其可含有左甲状腺素钠。这种泡腾颗粒剂含有与碱性组分诸如碳酸钠或碳酸氢钠一起的酸组分诸如柠檬酸，其在与水接触时在二氧化碳发生下反应。本专利技术的药物制剂优选不是泡腾制剂。因此，本专利技术的其它目的涉及一种固体药物制剂，其特征在于它不是泡腾制剂。US5,753,254A公开了一种含有甲状腺激素的固体快速分散剂型，其还可包含柠檬酸以诱导唾液的生成。固体快速分散剂型为口服给药形式，当口服时其与唾液接触时在几秒内在口腔中容易和迅速崩解。本专利技术的药物制剂优选不是固体快速分散剂型。因此，本专利技术的其它目的涉及固体药物制剂，其特征在于它不是固体快速分散剂型。根据本专利技术合适的实施方案固体药物制剂含有5至400μg、优选10至300μg、特别是25至300μg的左甲状腺素钠。优选地固体药物制剂含有25，50，75，88，100，112，125，137，150，175，200或300μg的左甲状腺素钠。如果左甲状腺素钠以微粉化的形式存在，尤其粒度为5μm至25μm，固体药物制剂溶解得到改善。因此，本专利技术优选的目的涉及一种固体药物制剂，其特征在于它含有粒度为5μm至25μm的微粉化的左甲状腺素钠。根据本专利技术的合适的实施方案，明胶以0.5至20重量％、优选1至10重量％、特别优选2至10重量％、最优选约5％的量存在于固体药物制剂中。根据本专利技术的其它合适的实施方案，柠檬酸以0.1至5重量％、优选0.2至3重量％、特别优选0.4至2重量％的量存在于固体药物制剂中。根据本专利技术的优选实施方案，药物制剂除左甲状腺素钠之外还包含作为其它活性成分的碘塞罗宁钠。因此，本专利技术还涉及一种固体药物制剂，其特征在于它包含碘塞罗宁钠。填充剂是一种通过提供形成这种药物制剂需要的物质的量而增加药物制剂体积(bulk)的试剂。存在于本专利技术的固体制剂中的填充剂优选为糖醇、糖、淀粉、纤维素或它们的混合物。糖醇指单糖其反应性羰基已经还原为醇基的单糖，例如己糖醇或戊糖醇。根据本专利技术的固体制剂优选包含作为糖醇的己糖醇，例如，甘露醇、山梨醇、卫矛醇、木糖醇或核糖醇。特别优选存在甘露醇和/或山梨醇，最特别优选甘露醇。糖指单糖例如己糖醇或戊糖醇和由通过糖苷键连接的两个单糖构成的二糖。根据本专利技术的固体制剂优选包含作为单糖的葡萄糖、果糖或甘露糖或作为二糖的乳糖、蔗糖或麦芽糖。特别优选乳糖。淀粉指包含螺旋状直链淀粉和支化支链淀粉的多糖，其由绿色植物诸如马铃薯、小麦、玉米、大米、和木薯生产。根据本专利技术的固体制剂优选包含马铃薯淀粉、米淀粉、玉米淀粉或预煮淀粉，即预胶化淀粉。特别优选玉米淀粉和预胶化淀粉，最特别优选玉米淀粉。纤维素指多糖由几百至一万以上的β(1→4)连接的D-葡萄糖的线性链构成的多糖。根据本专利技术的固体制剂优选包含粉状的纤维素或微晶纤维素，特别优选微晶纤维素。根据本专利技术合适的实施方案，固体药物制剂的特征在于填充剂为糖醇诸如山梨醇或甘露醇、卫矛醇、木糖醇或核糖醇，优选山梨醇或甘露醇，特别优选甘露醇，糖诸如葡萄糖、果糖、甘露糖、乳糖、蔗糖或麦芽糖，优选乳糖、蔗糖或麦芽糖，特别优选乳糖，淀粉诸如马铃薯淀粉、米淀粉、玉米淀粉或预胶化淀粉，优选玉米淀粉或预胶化淀粉，特别优选玉米淀粉，纤维素诸如粉状的纤维素或微晶纤维素，优选微晶纤维素，或它们的混合物。根据本专利技术特别优选的实施方案，固体药物制剂的特征在于填充剂为甘露醇和/或玉米淀粉。根据本专利技术合适的实施方案，填充剂以70至98重量％、优选80至98重量％、特别优选85至95重量％的量存在于固体药物制剂中。如果它包含选自生育酚、抗坏血酸钠、没食子酸丙酯、叔丁基氢醌、丁羟茴香醚和丁羟甲苯(BHT)、优选丁羟茴香醚或丁羟甲苯、特别优选丁羟甲苯的抗氧化剂，固体药物制剂的稳定性可进一步得到改善。因此，本专利技术优选的目的涉及一种固体药物制剂，其特征在于它进一步包含选自生育酚、没食子酸丙酯、叔丁基氢醌、丁羟茴香醚和丁羟甲苯、优选羟基茴香醚或丁羟甲苯、特别优选丁羟甲苯的抗氧化剂。根据本专利技术的固体药物制剂包含0.01至2重量％、优选0.05至0.5重本文档来自技高网...

【技术保护点】
固体药物制剂，其包含左甲状腺素钠、明胶、柠檬酸和填充剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.08.20 EP 12005960.51.固体药物制剂，其包含左甲状腺素钠、明胶、柠檬酸和填充剂，其中该固体药物制剂包含1至10重量％的明胶、0.1至3重量％的柠檬酸、50至80重量％的甘露醇、10至30重量％的玉米淀粉。


2.根据权利要求1的固体药物制剂，其特征在于该固体药物制剂包含碘塞罗宁钠。


3.根据权利要求1的固体药物制剂，其特征在于该固体药物制剂还包含选自生育酚、没食子酸丙酯、叔丁基氢醌、丁羟茴香醚、丁羟甲苯和羟基茴香醚的抗氧化剂。


4.根据权利要求2的固体药物制剂，其特征在于该固体药物制剂还包含选自生育酚、没食子酸丙酯、叔丁基氢醌、丁羟茴香醚、丁羟甲苯和羟基茴香醚的抗氧化剂。


5.根据权利要求1至4中任一项的固体药物制剂，其特征在于，该固体药物制剂为颗粒、丸剂、胶囊或片剂形式。


6.根据权利要求5的固体药物制剂，其特征在于，该固体药物制剂为片剂。


7.根据权利要求1至4中任一项的固体药物制剂，其特征在于，存在至少一种崩解剂。


8.根据权利要求5的固体药物制剂，其特征在于，存在至少一种崩解剂。


9.根据权利要求6的固体药物制剂，其特征在于，存在至少一种崩解剂。


10.根据权利要求7的固体药物制剂，其特征在于，所述崩解剂为淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠或它们的混合物。


11.根据权利要求8的固体药物制剂，其特征在于，所述崩解剂为淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠或它们的混合物。


12.根据权利要求9的固体药物制剂，其特征在于，所述崩解剂为淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠或它们的混合物。


13.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·林登布拉特，T·T·弗兰克，R·冯德施米德，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE