包含左甲状腺素钠的药物制剂制造技术

提供稳定的药物制剂包括（ａ）有效量的左甲状腺素钠，（ｂ）具有平均粒度少于１２５μｍ和以基于制剂总重量的６０～８５％ｗ／ｗ存在的微晶纤维素，和（ｃ）以基于制剂总重量的５～３０％ｗ／ｗ存在的预胶化的淀粉。还提供该制剂的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于治疗哺乳动物包括人的甲状腺激素障碍的左甲状腺素钠的稳定的药物制剂。本专利技术也涉及制备该制剂的方法。左甲状腺素钠广泛用于甲状腺激素障碍的治疗及/或预防。左甲状腺素钠目前以商标EltroxinTM以50μg和100μg片剂的形式市售。这些片剂包含左甲状腺素钠、乳糖、硬脂酸镁、阿拉伯胶粉末、柠檬酸钠和玉米淀粉。虽然左甲状腺素钠在纯品形式是相对稳定的，但含有左甲状腺素钠的药物制剂显示出相对短的储存期限，尤其是在高光、热、空气和湿度的条件下(见“Kinetics of Degradation of Levothyroxin Sodium in Aqueous solution and inSolid State″，Chong Min Won，Pharmaceutical Research，Vol.9，No 1，(1992)，131-137)。因此本专利技术定向于提供左甲状腺素钠的稳定的固体剂型。也期望固体剂型快速地崩解从而保证迅速释放活性成分，以及对于患者来说美学观点上(aesthetically)可接受的和适口的。本专利技术人已经发现包括左甲状腺素钠、平均粒度小于125μm的微晶纤维素以及预胶化的淀粉的药物制剂提供改善稳定性以及崩解特征的固体剂型，其对于患者是美学观点上可接受的以及适口的。相应地，本专利技术提供药物制剂，包括(a)有效量的左甲状腺素钠，(b)具有平均粒度小于125μm并以基于制剂的总重量的60～85％w/w的量存在的微晶纤维素以及(c)以基于制剂的总重量的5～30％w/w的量存在的预胶化淀粉。本专利技术的药物制剂具有改善的稳定性以致于当它们在25℃和60％相对湿度存储12个月时，可稳定到效力减少小于5％，优选小于4％，更优选小于3％的程度。本专利技术的药物制剂具有改善的崩解特征以致于当在如以下实施例部分描述的崩解试验中检测时，它们具有小于6分钟的崩解时间，优选小于5分钟，更优选小于4分钟。左甲状腺素钠的化学名称是(S)-2-氨基-3-[4-(4-羟基-3，5-二碘代苯氧基)-3，5-二碘代苯基]丙酸钠。左甲状腺素钠是甲状腺素的左旋异构体的单钠盐。左甲状腺素钠可以以一种或多种多晶型形式，例如一种或多种结晶形式、无定形形式、相、固体溶液及/或其混合物存在。左甲状腺素钠及/或其混合物的所有这些形式包括在本专利技术内。优选用于本专利技术药物制剂的左甲状腺素钠是以水合的形式。更优选用于本专利技术药物制剂的左甲状腺素钠是以五水合物形式。优选，左甲状腺素钠以小于基于制剂的总重量的1％w/w的量存在，更优选0.01～0.30％w/w，更更优选0.03～0.25％w/w，最优选0.06～0.20％w/w。只要被应用的有效量导致期望的药理学的效应，左甲状腺素钠的最小量是能改变的。优选，微晶纤维素具有≤100μm的平均粒度，更优选≤75μm，更更优选≤50μm。优选，微晶纤维素选自微晶纤维素101、102或103级，更优选101或102级，最优选101级。如在此所用的术语“101级”表示公称平均粒度50μm和按照欧洲药典(2002)水分含量≤5.0％的物质。如在此所用的术语“102级”表示公称平均粒度100μm和按照欧洲药典(2002)水分含量≤5.0％。如在此所用的术语“103级”表示公称平均粒度50μm和按照欧洲药典(2002)水分含量≤3.0％。如在此所用的术语“200级”表示公称平均粒度180μm和按照欧洲药典(2002)水分含量≤5.0％。优选微晶纤维素来源于FMC公司，JRS Rettenmaier or Sahne(德国)或Wei Ming(台湾)，更优选地Wei Ming(台湾)。优选，微晶纤维素以基于制剂总重量的60～85％w/w存在，更优选65～80％w/w，最优选70～80％w/w。如在此所用的术语“预胶化淀粉”表示部分预胶化的淀粉，典型地包含大约5％的游离的直链淀粉，15％的游离的支链淀粉和80％的非改性淀粉。它通过使湿润淀粉经受机械压力以破裂一些或所有淀粉颗粒而产生。得到的物质是磨碎的并且其水分含量被调整使其具有优良的流动性和压缩特性。部分预胶化淀粉例如淀粉1500(Colorcon)的典型的冷水溶解度是10～20％。预胶化淀粉在欧洲药典(2002)中进一步地限定，其作为参考列入此处。优选，预胶化淀粉以基于制剂总重量的5～30％w/w的量存在，更优选10～30％w/w，最优选15～25％ w/w。优选，微晶纤维素∶预胶化淀粉的比例为2∶1～15∶1，更优选2.5∶1～8∶1，最优选3∶1～5∶1。优选，微晶纤维素和预胶化淀粉包含水。优选水包括基于制剂总重量的3～6％w/w，更优选大约4.5％(例如4.5％～5.0％)。优选，药物制剂包括一种或多种助流剂/润滑剂。用于本专利技术的适合的助流剂/润滑剂包括胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸钠富马酸盐(fumarate)和十二烷基硫酸钠镁。优选，助流剂/润滑剂选自下列一种或多种胶体二氧化硅、滑石和硬脂酸镁。优选，助流剂/润滑剂以制剂总重量的1～10％的量存在，更优选制剂总重量的2～9％，最优选制剂总重量的3～8％。优选，滑石以制剂总重量的1～5％的量存在，更优选制剂总重量的2～4％，最优选制剂总重量的2.5～3.5％。优选，胶体的无水二氧化硅以制剂总重量的1～5％的量存在，更优选制剂总重量的1～3％，最优选制剂总重量的1.5～2.5％。优选，硬脂酸镁以制剂总重量的0.1～5％的量存在，更优选制剂总重量的0.5～4％，最优选制剂总重量的0.8～1.5％。当以水药物制剂为10∶1的比例悬浮在水中时，优选，药物制剂的pH为6.8～8.2，优选pH 7.2～7.8。如果需要，本专利技术的制剂可进一步包括一种或多种可药用的赋形剂。所有这样的赋形剂必须是“可药用的”，是指与制剂的另外的成分相容并且对于患者无害。可药用的赋形剂可包括着色剂、调味剂例如薄荷醇、甜味剂例如甘露醇、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂和为本领域技术人员所知的任何其它的赋形剂。应当理解本专利技术涉及所有在上文描述的具体的和优选组的组合。本专利技术提供药物制剂用于医学治疗，例如治疗动物例如哺乳动物如人的甲状腺激素障碍。对于多种疾病状态包括甲状腺机能减退、粘液性水肿、呆小症和肥胖，优选甲状腺机能减退，当甲状腺功能已经降低或完全地缺乏时，已知左甲状腺素及其他甲状腺激素用作激素替代治疗。对于上述各用途和适应症，左甲状腺素钠的需要量将取决于多种因素包括需治疗病症的严重性和接受者的个性并将最终根据主治医生或兽医的诊断。典型地，医生将确定可能最适合于个体对象的实际的剂量。任何具体个体的具体剂量水平和剂量次数可以改变并将取决于多种因素包括采用的具体的化合物的活性、该化合物的新陈代谢的稳定性和作用时间长度、年龄、体重、常规健康情况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、药物组合、具体病症的严重性和个体经历的治疗。然而，通常，对于这些用途和适应症的每一种，适合的有效剂量可能是接受者每千克体重每日1.0～6.0μg，优选为每千克体重每日1.5～5.0μg(除非另有陈述，所有重量用游离碱活性成分计算)。理想的剂量优选以1、2、3或4个次-剂量(sub-doses)在整天以合适的间隔给药。这些的次-剂量可以以单位剂型给药，本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物制剂，包括：（ａ）有效量的左甲状腺素钠，（ｂ）具有平均粒度少于１２５μｍ并以制剂总重量的６０～８５％ｗ／ｗ存在的微晶纤维素，和（ｃ）以基于制剂的总重量的５～３０％ｗ／ｗ存在的预胶化的淀粉。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-7-10 0316206.21.药物制剂，包括(a)有效量的左甲状腺素钠，(b)具有平均粒度少于125μm并以制剂总重量的60～85％w/w存在的微晶纤维素，和(c)以基于制剂的总重量的5～30％w/w存在的预胶化的淀粉。2.如权利要求1所述的药物制剂，其中微晶纤维素具有小于或等于100μm的平均粒度。3.如权利要求1或2所述的药物制剂，其中微晶纤维素∶预胶化淀粉的比例为2∶1～15∶1。4.如权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中微晶纤维素和预胶化的淀粉包括以基于制剂的总重量的3～6％w/w的量存在的水。5.如权利要求1～4中任一项所述的药物制剂，其中左甲状腺素钠是水合的。6.如权利要求5所述的药物制剂，其中左甲状腺素钠是五水合物的形式。7.如权利要求1～6中任一项所述的药物制剂，其还包括一种或多种助流剂/润滑剂。8.如权利要求7所述的药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：马尔戈扎塔科尼茨纳，海纳克罗恩，万达罗曼，亨德里克施莱汉，马尔戈扎塔A斯特罗齐克，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]