本发明专利技术涉及含有膦酸的Ｔ３模拟物的化合物和其单酯、立体异构体、药学可接受的盐、共晶、和其前药和其前药的药学可接受的盐和共晶，以及它们的制备，及用于预防和／或治疗代谢性疾病例如肥胖症，非酒精性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ），高胆固醇血症和高脂血症，以及相关的病症例如动脉粥样硬化、冠心病、葡萄糖耐量降低、代谢综合征ｘ和糖尿病的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为甲状腺受体配基的含膦酸的化合物和其单酯，药学可接受的盐，和这些化合物的前药以及它们的制备和用于预防和/或治疗代谢疾病例如肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，高胆固醇血症和高脂血症，以及相关的病症例如动脉粥样硬化、冠心病、葡萄糖耐量降低和糖尿病。本专利技术还涉及甲状腺受体配基的肝脏特异性递送以及这些化合物用于预防和治疗肝脏中对于调控T3-应答基因应答疾病中的应用。
技术介绍
下述背景的描述是用于帮助理解现有技术，而不是接受或描述现有技术。将所有的公开出版物和它们引述的参考文献全文合并于此作为参考。 甲状腺激素(TH)是响应于促甲状腺激素(TSH)在甲状腺中合成的，TSH是响应于各种刺激物(例如下丘脑中的促甲状腺激素释放激素(TRH))由脑垂体腺分泌的。甲状腺激素碘化为O-芳基酪氨酸类似物分泌到循环系统中，主要是3，3’，5，5’-四碘甲腺原氨酸(T4)。T4在局部组织中在甲状腺素5’-脱碘酶的作用下快速脱碘生成3，3’，5’-三碘甲腺原氨酸(T3)，它是最有效的TH。T3经过各种途径代谢为无活性代谢物，包括的途径涉及脱碘、葡醛酸结合反应、硫化、脱氨和脱羧。大多数循环的T4和T3通过肝脏去除。 TH在动物和人体中具有重要的生理作用。甲状腺功能亢进症与体温升高、经常性神经过敏、尽管胃口增加但体重降低、肌肉虚弱且疲劳、骨吸收增加且钙化增加，以及一系列心血管变化，包括心率增加、每搏输出量增加、心脏指数增加、心脏肥大、外周血管阻力降低、以及脉压增加相关。甲状腺功能减退症一般与上述相反的影响相关联。 TH的生物学活性主要是通过甲状腺激素受体(TR)介导的。TR属于核受体超家族，与它的常见的同类，类维生素A X受体一起形成杂合二聚体作为配基诱导的转录因子。和其它核受体类似，TR具有配基结合域和DNA结合域并且通过与DNA应答元件(甲状腺应答元件，TRE)的配基依赖型相互作用调节基因表达。目前，文献显示TR由两类不同的基因编码(TRα和TRβ)，通过不同的剪接生成许多同工型(Williams，Mol.Cell Biol.20(22)8329-42(2000)；Nagaya et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.226(2)426-30(1996))。目前确认的主要的同工型有TRα-1、TRα-2、TRβ-1和TRβ-2。TRα-1在大鼠中各处均表达，在骨骼肌和褐色脂肪中表达量最高。TRβ-1也在各处表达，在肝脏、脑和肾中表达量最高。TRβ-2在脑下垂体前叶腺和下丘脑的特定区域以及发育的大脑和内耳中表达。在大鼠和小鼠肝脏中，TRβ-1是主要的同工型(80％)。在人和大鼠中发现的TR同工型其氨基酸序列高度同源，表明其各自具有特定的功能。 TSH是调节甲状腺激素生成的脑下垂体前叶激素。TSH的生成和分泌反过来由下丘脑TRH调节。TSH控制甲状腺摄取碘，随后释放源于甲状腺球蛋白的碘化甲状腺原氨酸(例如T3、T4)以及可能将循环的T4在脑垂体内部转化为T3。模拟T3和T4的化合物可以负调节TSH和TRH的分泌，导致抑制TSH的水平并降低T3和其它的碘化甲状腺原氨酸水平。TSH的负调节是基于源于通过激活大量表达于脑垂体中的甲状腺受体TRβ，可能是同工型TRβ-2共转染和敲除研究提出的(Abel et al.，J.Clin.Invest.104291-300(1999))。 最普遍认识到的TH的作用是增加代谢速率、氧耗和产热。在分离的经灌注肝脏和分离的肝细胞中，T3治疗增加了氧耗(Oh et al.，J.Nutr.125(1)112-24(1995)；Oh et al.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.207(3)260-7(1994))。来自甲状腺功能亢进症大鼠的肝脏线粒体显示了氧耗的增加(Carreras et al.，Am.J.Physiol.Heat Circ.Physiol.281(6)H2282-8(2001))和在氧化途径中更高的酶活性(Dummler etal.，Biochem.J.317(3)913-8(1996)，Schmehl et al.，FEBS Lett.375(3)206-10(1995)，Harper et al.，Can.J.Physiol.Pharmacol.72(8)899-908(1994))。相反地，甲状腺功能减退症大鼠的线粒体显示氧耗减少。代谢速率的增加与线粒体生物发生增加相关联并且与线粒体mRNA水平2到8倍的增加相关联。代谢速率增加产生的一些能量以ATP的形式被捕获(腺苷5’-三磷酸)，它存储或用于驱动生物合成途径(例如糖质新生、脂肪生成、脂蛋白合成)。然而，多数能量以热量的形式散失(产热)，这与线粒体质子泄露的增加相关，这可能源于TH介导的对线粒体膜、去偶联蛋白、涉及到sn-甘油3-磷酸穿梭失效的酶例如线粒体sn-甘油3-磷酸脱氢酶(mGPDH)，和/或与质子泄露相关的酶例如腺苷转移酶(ANT)、Na+/K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶和ATP合成酶的作用。 TH还刺激胆固醇到胆汁酸的代谢。甲状腺功能亢进症导致血浆胆固醇水平降低，这可能是由于增加了肝LDL受体表达所致。甲状腺功能减退症是高胆固醇血症和高血浆LDL的一个明确原因。L-T3已知可降低血浆胆固醇水平。T3的作用归结于TRβ，因为TRβ-缺陷小鼠对T3-诱导的胆固醇水平降低具有抗性。从对LDL受体表达、与胆固醇转化为胆汁酸相关的酶例如速率限制酶胆固醇7α-羟化酶(CYP7A)和/或可能涉及胆固醇合成的酶例如HMG CoA还原酶的直接作用的结果提出了胆固醇水平的影响。另外，TH已知影响与动脉粥样硬化相关的其它脂蛋白的水平。TH刺激载脂蛋白AI(apo AI)和HDL中的载脂蛋白AI的分泌同时减少载脂蛋白B100。相应地，可以预期T3和T3模拟物可以在胆固醇喂养的动物体内抑制动脉粥样硬化过程。 通过影响例如ACC、FAS、和spot-14这些酶，TH同时增加脂肪酸新合成和氧化。部分地通过从脂肪组织中通过TH-诱导脂肪分解增加FFA的生成，TH增加循环的自由脂肪酸(FFA)水平。另外，TH增加了涉及FFA氧化的线粒体酶的水平，例如肉毒碱棕榈酰基转移酶1(CPT-1)和涉及能量储存和消耗的酶。 肝脏是TH的一个主要靶器官。甲状腺功能减退症小鼠和用T3治疗的小鼠的肝脏的肝基因表达的微阵列分析表明55个基因的mRNA水平发生变化(14个正调控和41个负调控)(Feng et al.，Mol.Endocrinol.14(7)947-55(2000))。另有人估计约8％的肝基因是由T3调控的。很多这些基因对于脂肪酸和胆固醇合成和代谢都是很重要的。还已知T3在肝脏中具有其它功能，包括通过增加糖原分解和葡萄糖异生影响糖类(或碳水化合物)、并且降低胰岛素的作用。 心脏也是TH的一个主要的靶器官。TH降低了全身性血管阻力，增加血容量且产生了变力作用和变时作用。总而言之，TH导致心脏输出增加，这说明T3或T3模拟物可以用于治疗具有危及心脏功能的患者(例如经历冠状动脉旁路移植术(CABG)或心脏骤停的患者)(美国专利第5,158,978号)。心脏功能的变化是心脏基因本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅷ的化合物，及其药学可接受的盐和前药，以及所述前药的药学可接受的盐：＊＊＊其中：Ｇ选自由－Ｓｅ－和连接到－Ｏ－、－Ｓ、－、－Ｓｅ、－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－、－ＣＦ↓［２］－、－ＣＨＦ－、－Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ（ＯＨ）－、－ＮＨ－和－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）－中任一基团上的ＣＨ↓［２］构成的组中；或Ｇ是Ｒ↑［５０］－Ｒ↑［５１］，其中；Ｒ↑［５０］－Ｒ↑［５１］一起是－Ｃ（Ｒ↑［５２］）＝Ｃ（Ｒ↑［５２］），或者可替换地Ｒ↑［５０］和Ｒ↑［５１］独立地选自Ｏ、Ｓ、和－ＣＨ（Ｒ↑［５３］）－中，前提是Ｒ↑［５０］和Ｒ↑［５１］至少一个是－ＣＨ（Ｒ↑［５３］）－，且当Ｒ↑［５０］和Ｒ↑［５１］中的一个是Ｏ或Ｓ时，则Ｒ↑［５３］是Ｒ↑［５４］；Ｒ↑［５４］是氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］炔基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基；Ｒ↑［５３］选自氢、卤素、羟基、巯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；Ｒ↑［５２］选自氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；Ｔ选自由－（ＣＲ↑［ａ］↓［２］）↓［ｋ］－、－ＣＲ↑［ｂ］＝ＣＲ↑［ｂ］－（ＣＲ↑［ａ］↓［２］）↓［ｎ］－、－（ＣＲ↑［ａ］↓［２］）↓［ｎ］－ＣＲ↑［ｂ］＝ＣＲ↑［ｂ］－、－（ＣＲ↑［ａ］↓［２］）－ＣＲ↑［ｂ］＝ＣＲ↑［ｂ］－（ＣＲ↑［ａ］↓［２］）－、－Ｏ（ＣＲ↑［ｂ］↓［２］）（ＣＲ↑［ａ］↓［２］）↓［ｎ］－、－Ｓ（ＣＲ↑［ｂ］↓［２］）（ＣＲ↑［ａ］↓［２］）↓［ｎ］－、－Ｎ（Ｒ↑［ｃ］）（ＣＲ↑［ｂ］↓［２］）（ＣＲ↑［ａ］↓［２］）↓［ｎ］－、－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ↑［ａ］↓［２］）↓［ｎ］－、－（ＣＲ↑［ａ］↓［２］）↓［ｍ］Ｃ（Ｒ↑［ｂ］）（ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］）－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲ↑［ａ］↓［２］）↓［ｍ］－、－（ＣＲ↑［ａ］↓［２］）↓［ｍ］Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＲ↑［ｂ］...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：马克D埃里安，姜洪建，塞尔日H布瓦耶，
申请(专利权)人：症变治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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