胰高血糖素受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术提供了具有胰高血糖素受体拮抗剂活性或反向激动剂活性的、新颖的式I化合物及其药学上可接受的盐和共晶体。本发明专利技术进一步提供了包含上述物质的药物组合物，以及治疗疾病或病状、预防疾病或病状、延缓疾病或病状的发作时间或降低疾病或病状的发展或进展的风险的方法，所述疾病或病状是一种或多种胰高血糖素受体拮抗剂的适应症，包括I型和II型糖尿病、胰岛素抵抗和高血糖症。本发明专利技术还提供了制备式I化合物(包括其盐和共晶体)和包含上述物质的药物组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胰高血糖素受体拮抗剂相关申请的交叉引用本申请要求于2007年2月9日提交的序号为60/889,183的美国临时申请和于2007年11月20日提交的序号为60/989,287的美国临时申请的权益，上述美国临时申请的公开内容以其整体在此通过引用并入，所述整体包括所有图、表和氨基酸或核酸序列。专利
本专利技术涉及新颖的胰高血糖素受体拮抗剂。专利技术概述本专利技术涉及式I的化合物和药物组合物，包括其药学上可接受的盐或共晶体、和前药，所述化合物和药物组合物具有胰高血糖素受体拮抗剂活性或反向激动剂活性。本专利技术进一步提供了包含其的药物组合物，以及治疗疾病或病状、预防疾病或病状、延缓疾病或病状的发作时间或降低疾病或病状的发展或进展的风险的方法，所述疾病或病状是一种或多种胰高血糖素受体拮抗剂的适应症，包括I型和II型糖尿病、胰岛素抵抗和高血糖症。还提供了制备或生产式I化合物及其药学上可接受的盐或共晶体、和前药的方法。专利技术详述定义本文使用的以下术语定义为具有以下含义：“酰基”是指-C(O)Rs，其中Rs是烷基、杂环烷基或芳基。“酰基烷基-”是指烷基-C(O)-alk-，其中“alk”是亚烷基。“酰基氨基-”是指RwC(O)-NRw-，其中每个Rw独立地是-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。“酰氧基”是指酯基-O-C(O)Rt，其中Rt是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或杂环烷基。“脂环的”是指包含脂肪族化合物和环状化合物的性质的环状基团或化合物，并且包括但不限于环烷基和桥接的环烷基化合物。所述环状化合物包括杂环。环己烯基乙基、环己烷基乙基和降冰片基是合适的脂环基。这样的基团可选择地被取代。“烷酰基”是指烷基-C(O)-。“烯基”是指具有2至12个原子并包含至少一个碳-碳双键的不饱和基团，并且包括含有直链、支链和环状基团的亚烯基(alkenylene)和亚炔基(alkynylene)。烯基可选择地被取代。合适的烯基包括烯丙基。“1-烯基”是指其中双键在第一个和第二个碳原子之间的烯基。如果1-烯基与另一基团连接，则其在第一个碳处连接。“烷基”是指直链或支链或环状链或者环状链与直链和/或支链的组合的、可选择地取代的烃自由基，其中所有碳-碳键是碳-碳单键。包括被例如烯和炔取代的烷基。烷基的代表性的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基和环己基，其全部可选择地被取代。烷基是C1-C12。“烷基氨基烷基-”是指基团烷基-NRu-alk-，其中每个“alk”是独立选择的亚烷基，并且Ru是H或低级烷基。“低级烷基氨基烷基”是指其中烷基和亚烷基分别为低级烷基和低级亚烷基的基团。“烷基氨基烷基羧基-”是指基团烷基-NRu-alk-C(O)-O-，其中“alk”是亚烷基，且Ru是H或低级烷基。“烷基氨基芳基-”是指基团烷基-NRv-芳基-，其中“芳基”是多价基团，并且Rv是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。在“低级烷基氨基芳基-”中，烷基是低级烷基。“烷基芳基-”或“烷芳基-”是指烷基取代的芳基。“低级烷基芳基-”是指这样的基团，其中烷基是低级烷基。“烷氧基-”或“烷基氧基-”是指基团烷基-O-。“烷氧基烷基-”或“烷基氧基烷基-”是指基团烷基-O-alk-，其中“alk”是亚烷基。在“低级烷氧基烷基-”中，每个烷基和亚烷基分别为低级烷基和亚烷基。“烷氧基芳基-”或“烷基氧基芳基-”是指烷氧基取代的芳基(烷基-O-芳基-)。在“低级烷氧基芳基-”中，烷基是低级烷基。“烷氧基羰基氧基-”是指烷基-O-C(O)-O-。“亚烷基”是指二价的直链、支链或环状的饱和脂族基。在一方面，亚烷基包含最多且包括10个原子。在另一方面，亚烷基链包含最多且包括6个原子。在进一步的方面，亚烷基包含最多且包括4个原子。亚烷基可以是直链的、支链的或环状的。“烷基硫基-”和“烷基硫基-”是指基团烷基-S-。“烷基硫基烷基-”是指基团烷基-S-alk-，其中“alk”是亚烷基。在“低级烷基硫基烷基-”中，每个烷基和亚烷基分别为低级烷基和亚烷基。“烷基硫基羰基氧基-”是指烷基-S-C(O)-O-。“炔基”是指具有2至12个原子且包含至少一个碳-碳三键的不饱和基团，并且包括直链、支链和环状基团。炔基可选择地被取代。合适的炔基包括乙炔基。“1-炔基”是指其中三键在第一个和第二个碳原子之间的炔基。如果1-炔基与另一基团连接，例如，它是与环状磷酸酯连接的W取代基，则它在第一个碳处连接。“酰氨基”是指这样的基团，其中NRw或NRw2经氮原子与酰基连接，如在NRw2-C(O)-Rw’中，或其中NRw与酰基相邻，如在-NRw-C(O)Rw’中，其中每个Rw独立地包括-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基并且每个Rw’独立地包括烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。“氨基”是指-NRxRx，其中每个Rx独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基，除了H，全部可选择地被取代；或者其中两个Rx共同形成环状的环体系。“氨基烷基”是指基团NRt2-alk-，其中“alk”是亚烷基并且Rt选自-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。“氨基羧酰氨基烷基”是指基团NRy2-C(O)-N(Ry)-alk-，其中每个Ry独立地是烷基或H并且“alk”是亚烷基。“低级氨基羧酰氨基烷基-”是指这样的基团，其中“alk”是低级亚烷基。“动物”包括鸟类和哺乳动物，在哺乳动物的一个实施方案中，包括狗、猫、母牛、马、山羊、绵羊、猪或人。在一个实施方案中，所述动物是人。在另一实施方案中，所述动物是雄性的。在另一实施方案中，所述动物是雌性的。“芳烷基”是指芳基取代的亚烷基。合适的芳烷基包括苄基、吡啶甲基及类似物，并且可选择地被取代。“芳烷基氧基烷基-”是指基团芳基-alk-O-alk-，其中“alk”是亚烷基。“低级芳烷基氧基烷基-”是指这样的基团，其中亚烷基是低级亚烷基。“芳酰基”或“芳基羰游基(arylketyl)”或“芳羰游基(arketyl)-”是指基团芳基-C(O)-。“芳基”是指具有5-17个环原子和至少一个包含共轭π电子体系的环的芳族基团，并且包括碳环芳基、杂环芳基(杂芳基)、单环芳基(例如，苯基)、双环芳基(例如，萘基)和二芳基(例如，联苯)，其全部可选择地被取代。“碳环单芳基”是指为碳环且为单环的芳基(例如，苯基)。“杂环单芳基”或“单环杂芳基”是指为杂环且为单环的芳基(例如，吡啶基)。“碳环双环芳基”是指为碳环且为双环的芳基(例如，萘基)。“杂环双环芳基”或“双环杂芳基”是指为杂环且为双环的芳基(例如，苯并呋喃基)。“芳基氨基”是指基团芳基-NH-。“芳基烷羰游基(arylalketyl)”或“芳烷羰游基(aralketyl)”是指芳基-alk-C(O)-，其中“alk”是亚烷基。“芳烷基氨基”是指基团-N-alk-芳基，其中“alk”是亚烷基。“亚芳基”是指具有5-14个原子和至少一个包含共轭π电子体系的环的多价芳环体系，并且包括碳环亚芳基、杂环亚芳基和双亚芳基，其全部可选择地被取代。“芳基氨基烷基-”是指基团芳基-N(Rw)-alk-，其中“alk”是亚烷基并且Rw是-H、烷基、芳基、芳烷基或杂环烷基。在“低级芳基氨基烷基-”中，亚烷基是低级亚烷基。“芳氧基”本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的化合物：　＊＊＊或＊＊＊　其中：　Ｒ↑［４４］是Ｈ、ＣＨ↓［３］或ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］；　Ｒ↑［４５］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、烯基、烷氧基、Ｃ↓［３－６］环烷基、芳基、苯基或Ｃ↓［４－８］－环烯基 ，其任一个可选择地用一个或多个取代基取代；　Ｌ是可选择地用一个或多个取代基取代的苯基、茚基、苯并呋喃－２－基或苯并噁唑－２－基；并且　Ｒ↑［４６］是Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ↓［３］、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］和ＣＮ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-2-9 60/889,183;US 2007-11-20 60/989,2871.一种下式的化合物：其中：R44是H、CH3或CH3CH2；R45是C1-C6烷基、C2-C12直链或支链烯基、C1-C12烷氧基、C3-6环烷基、单环或双环杂芳基，所述杂芳基具有5-14个环原子，其中芳环包括1至4个杂原子并且其余的环原子是碳原子，其中1至4个杂原子选自氧、硫、氮和硒，苯基或C4-8-环烯基，其任一个可选择地用一个或多个取代基取代；L是可选择地用一个或多个取代基取代的苯基、茚基、苯并呋喃-2-基或苯并唑-2-基；并且R46是H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3和CN；其中所述一个或多个取代基独立地选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级环烷基、低级杂环烷基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤烷氧基、芳烷氧基、低级杂芳基、低级杂芳氧基、低级杂芳烷基、低级杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、卤素、低级烷硫基、氧代、低级酰基烷基、低级羧基酯、羧基、-羧酰氨基、硝基、低级酰氧基、低级氨基烷基、低级烷基氨基芳基、低级烷基芳基、低级烷基氨基烷基、低级烷氧基芳基、低级芳基氨基、低级芳烷基氨基、磺酰基、低级-羧酰氨基烷基芳基、低级-羧酰氨基芳基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级烷基氨基烷基羧基-、低级氨基羧酰氨基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤烷基、和低级芳基烷氧基烷基；其中所述低级的基团含有最多10个碳原子，包括10个碳原子的情况。2.根据权利要求1所述的化合物，其中L用独立地选自以下的一个或多个取代基取代：H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3或CN。3.根据权利要求1所述的化合物，其中L用独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1-6-烷基、卤素、-NO2、-CN、-CF3、-NR10R10、-OR9、-NR9COR10、-CH2NR10R10、-OC(O)R9、和-COOR9；其中R9独立地选自氢和C1-6-烷基；并且其中每个R10独立地选自氢和C1-6-烷基。4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中R45选自(CH3)3C-、(CH3)3CCH＝CH-、叔-丁基-环烯基-或(CH3)3CCH2O-。5.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中R45选自(CH3)3C-、(CH3)3CCH＝CH-、叔-丁基-环烯基-或(CH3)3CCH2O-并且L用独立地选自以下的一个或多个取代基取代：H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3或CN。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R45选自(CH3)3C-、(CH3)3CCH＝CH-或(CH3)3CCH2O-并且L用独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1-6-烷基、卤素、-NO2、-CN、-NR10R10、-OR9、-NR9COR10、-CH2NR10R10、-OC...

【专利技术属性】
技术研发人员：JE戈麦斯加列诺，RK雷迪，PD范佩尔耶，RH勒穆斯，TH阮，MP格罗特，Q党，SJ赫克，VR马利，M陈，Z孙，SH布瓦耶，H李，W克雷戈，
申请(专利权)人：症变治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]