可从前胰高血糖素原衍生出的肽激素类似物制造技术

本文中提供了式X‑V的肽激素类似物，其中X是胰高血糖素类似物或GLP1类似物，且V是包含至少四个氨基酸残基的C‑端延伸氨基酸序列，所述残基中的至少三个是His。本文还提供了包含所述类似物的药物组合物和使用所述类似物治疗病症(诸如肥胖和糖尿病)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可从前胰高血糖素原衍生出的肽激素的类似物，和特别是胰高血糖素的类似物，其可用于治疗障碍诸如糖尿病和肥胖。
技术介绍
根据国家健康和营养检查调查(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES，1999-2008)，超过一半的美国成年人是超重的或肥胖的。在美国，在20岁或以上的人中，72.3％的男性和64.1％的女性是超重的或肥胖的。此外，在美国，大比例的儿童是超重的或肥胖的。肥胖的原因是复杂的和多因素的。越来越多的证据表明，肥胖不是一个自我控制的简单问题，而是一种涉及食欲调节和能量代谢的复杂障碍。此外，肥胖与在人群中增高的发病率和死亡率相关的多种病症有关。尽管没有最后确定肥胖的病因学，但是遗传因素、代谢因素、生物化学因素、文化因素和心理社会因素被认为起作用。一般而言，已经将肥胖描述为其中过多身体脂肪使个体处于健康风险中的病症。强有力的证据表明，肥胖与增高的发病率和死亡率相关。疾病风险(诸如心血管疾病风险和II型糖尿病疾病风险)随增加的身体质量指数(BMI)而独立地增加。实际上，该风险己被量化为：BMI比24.9每大一个点，对女性来说就增加5％的心脏病风险，对男性来说就增加7％的心脏病风险(参见Kenchaiah等人，N.Engl.J.Med.347：305，2002；Massie，N.Engl.J.Med.347：358，2002)。另外，大量证据表明，胖人的重量减轻会减少重要的疾病危险因素。即使小重量减轻，诸如超重和肥胖成年人的初始体重的10％，已经与危险因素(诸如高血压、高脂血症和高血糖症)的减少有关。最近已经证实，相当大的重量减轻可以有效地治愈II型糖尿病(Lim等人，Diabetologia2011年6月)。尽管饮食和锻炼会提供一种减少重量增加的简单方法，但是超重和肥胖的个体经常不能充分地控制这些因素以有效地减轻重量。药物疗法是可得到的；几种重量减轻药物已经被美国食品与药品管理局批准，其可用作综合重量减轻计划的一部分。但是，这些药物中的许多已经被证实具有严重的不利副作用且已经必须撤回。当低侵入性的方法已经失败并且患者处于肥胖相关的发病率或死亡率的高风险时，重量减轻外科手术在谨慎选择的具有临床严重肥胖的患者中是一个选择。但是，这些治疗是高风险的，并且仅在有限数量的患者中适用。不仅肥胖的受试者希望减轻重量。具有在推荐范围(例如，在推荐范围的偏上部分)内的重量的人可能希望减轻他们的重量以使它更接近理想重量。因此，仍需要可用于在超重和肥胖的受试者以及具有正常重量的受试者中实现重量减轻的试剂。许多开发可用于实现重量减轻的试剂的方案已经涉及胃肠肽激素和它们的类似物。例如，已经提出将从前胰高血糖素原分子衍生出的肽的衍生物用于治疗肥胖和/或糖尿病。前胰高血糖素原是胰高血糖素以及包括胰高血糖素-样肽1(GLP1)和胃泌酸调节素(OXM)在内的其它激素的前体肽。胰高血糖素当血糖水平降低时在体内释放，且具有造成肝脏将储存的糖原转化成葡萄糖(其被释放进血流中从而升高血糖水平)的活性。GLP1响应于营养物在肠腔中的存在在体内在肠L细胞中产生。一旦进入循环中，由于酶二肽基肽酶的快速降解，天然GLP1在人类中具有仅几分钟的半衰期。GLP1具有许多生理功能，包括以葡萄糖依赖性的方式增加来自胰腺的胰岛素分泌，降低来自胰腺的胰高血糖素分泌，抑制胃排空和通过增加饱感而减少食物摄入。增加的胰岛素分泌会导致循环葡萄糖浓度的下降。可用于治疗代谢障碍的胰高血糖素和GLP-1的肽类似物公开在例如WO2013/004983中。胃泌酸调节素(OXM)是胰高血糖素超家族的一个37氨基酸肽成员(Sherwood等人，Endocrine Reviews，2000，21(6)：619-670)，其包含胰高血糖素的整个29氨基酸序列，具有8个氨基酸的羧基端延伸，源自脑和肠中的前胰高血糖素原前体的组织特异性加工(Holst，Ann Rev Physiol，1997，59：257-271)。通过脑室内注射以及注射进下丘脑的室旁核和弓状核中而将OXM施用给大鼠，会抑制禁食以后的重新摄食(Dakin等人，Endocrinology，2001，142：4244-4250；Dakin等人，Endocrinology，2004，145：2687-2695)。长期中枢施用会导致减少的重量增加，这与食物摄入的减少相一致(Dakin等人，Am J Physiol Endocrinol Metab，2002，283：E1173-E1177)。每天2次的周围注射也会导致减少的体重增加和体脂肪率(Dakin等人，Endocrinology，2004，145：2687-2695)。可用于减少食物摄入的OXM的类似物公开在例如WO2006/134340和WO2008/071972中。尽管有显著的进步，鉴别可用作药物的物质的过程仍然是一个复杂的且在许多情况下不能预见的领域。为了可用作治疗剂，化合物必须具有合适的性能范围。例如，除了在目标生物靶标处具有效力以外，化合物必须具有良好的体内药代动力学性能和低毒性，且具有适当的物理性能(例如溶解度)。在肽治疗剂的领域，天然肽或其类似物经常遭受差药代动力学性能；经常发现这样的化合物具有高清除率和/或对降解敏感，从而导致短的作用持续时间。研究已经导致具有改善的药代动力学性能的肽治疗剂的鉴别。例如，WO201I/075393公开了在GLP1和/或胰高血糖素受体处具有活性的肽，并教导，为了实现延长的半衰期/延长的作用持续时间，所述肽可以衍生化，含有酰化的或烷基化的氨基酸。但是，仍然需要这样的其它化合物：其具有合适性能使得它们作为治疗剂是有效的；特别是具有与改善的药代动力学性能相组合的有效生物活性。
技术实现思路
本专利技术提供了一种肽激素类似物，其为：包含式(I)的化合物X-V(I)其中X代表可从前胰高血糖素原衍生出的肽激素或其类似物；且V代表包含至少四个氨基酸残基的C-端延伸氨基酸序列，所述氨基酸残基中的至少三个是His残基；或所述化合物的衍生物；或所述化合物或所述衍生物的药学上可接受的盐。本专利技术的专利技术人已经鉴别出了具有C-端延伸氨基酸序列的肽激素类似物，其具有一定范围的优良生物学特性。所述肽激素类似物具有改善的药代动力学性能，同时保留在目标生物靶标处的足够活性。具体地，所述化合物在皮下施用以后体内表现出有效的且延长的作用持续时间。另外，与不具有本专利技术的C-端延伸序列的肽不同，本专利技术的肽激素类似物在皮下施用以后没有表现出血浆浓度水平的初始“波峰”或“爆发”，或任何这样的“爆发”显著地减小。这会减小可能的副作用的可能性和/或严重程度，所述副作用可能与肽激素类似物的高循环水平有关。鉴于高极性的C-端延伸序列(其含有多个集中在肽结构的单个区域中的带电荷的残基)的存在，肽激素类似物具有这样的性能范围是惊人的。本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含根据本专利技术的肽激素类似物以及药学上可接受的载体和任选的其它治疗剂。本专利技术还提供了用作药物的根据本专利技术的肽激素类似物或包含所述肽激素类似物的药物组合物。根据本专利技术的肽激素类似物或药物组合物可以用于预防或治疗肥胖和/或糖尿本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肽激素类似物，其为：包含式(I)的化合物X‑V(I)其中X代表可从前胰高血糖素原衍生出的肽激素或其类似物；且V代表包含至少四个氨基酸残基的C‑端延伸氨基酸序列，所述氨基酸残基中的至少三个是His残基；或所述化合物的衍生物；或所述化合物或所述衍生物的药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.06 GB 1404002.61.一种肽激素类似物，其为：包含式(I)的化合物X-V(I)其中X代表可从前胰高血糖素原衍生出的肽激素或其类似物；且V代表包含至少四个氨基酸残基的C-端延伸氨基酸序列，所述氨基酸残基中的至少三个是His残基；或所述化合物的衍生物；或所述化合物或所述衍生物的药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的肽激素类似物，其中V具有式(II)Xaai-Xaaii-Xaaiii-Xaaiv-Xaav-Xaavi-Xaavii-Xaaviii-Xaaix-Xaax[SEQ ID NO291](II)其中Xaai是Gly或His；Xaaii不存在或选自Gly和His；Xaaiii不存在或选自Gly和His；Xaaiv不存在或选自Gly和His；Xaav不存在或者是His；Xaavi不存在或者是His；Xaavii不存在或者是His；Xaaviii不存在或者选自A1a、Glu、Gly、Gln和Ser；Xaaix不存在或者选自Ala、Glu、Gly、Gln和Ser；Xaax不存在或者选自Ala、Glu、Gly、Gln和Ser；且其中C-末端残基可以任选地终止于-CONH2基团而不是羧酸基团。3.根据权利要求2所述的肽激素类似物，其中Xaai[SEQ ID NO 292]、Xaaii[SEQ ID NO 293]和Xaaiii[SEQ ID NO 294]中的一个是Gly。4.根据权利要求3所述的肽激素类似物，其中Xaai是Gly[SEQ ID NO292]。5.根据权利要求1-4中的任一项所述的肽激素类似物，其中V包含3、4或5个His残基。6.根据权利要求1、2或5中的任一项所述的肽激素类似物，其中V选自：Gly-His-His-His-His-Ala-CONH2[SEQ ID NO 295]、Gly-His-His-His-His-Gln-CONH2[SEQ ID NO 296]、Gly-His-His-His-His-His-Glu-CONH2[SEQ ID NO 297]、Gly-His-His-His-His-Ser-CONH2[SEQ ID NO 298]、Gly-His-His-His-His-Gln-Gln-CONH2[SEQ ID NO 299]、His-His-His-His-Gly[SEQ ID NO 300]、His-His-His-His-Ala-Gly[SEQ ID NO 301]、Gly-His-His-His-CONH2[SEQ ID NO 302]、His-Gly-His-His-CONH2[SEQ ID NO 303]、His-His-His-His-CONH2[SEQ ID NO 304]、His-His-His-His-His-Gln-NH2[SEQ ID NO 305]、His-His-His-Gly[SEQ ID NO306]和His-His-His-His-His-Gly[SEQ ID NO 307]。7.根据权利要求1-6中的任一项所述的肽激素类似物，其中X代表胰高血糖素或其类似物、胃泌酸调节素或其类似物或GLP-1或其类似物。8.根据权利要求7所述的肽激素类似物，其中X代表胰高血糖素或其类似物。9.根据权利要求8所述的肽激素类似物，其中X代表具有式(III)的氨基酸序列：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Xaa12-Xaa13-Leu-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Ala-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Asn-Xaa29[SEQ ID NO 289](III)其中Xaa10选自Tyr和Leu；Xaa12选自Lys、His和Arg；Xaa13选自Tyr、Gln和His；Xaa15选自Asp和Glu；Xaa16选自Glu、Gln和Ser；Xaa17选自Arg、His和Lys；Xaa18选自Arg和Lys；Xaa20选自His和Gln；Xaa21选自Glu、His和Asp；Xaa23选自Ile和Val；Xaa24选自Gln和Glu；且Xaa29选自Thr和Gly。10.根据权利要求9所述的肽激素类似物，其中Xaa10是Tyr，Xaa12是Lys，Xaa13是Tyr，Xaa15是Asp，Xaa16是Glu或Gln，Xaa17是Lys或Arg，Xaa18是Arg，Xaa20是His，Xaa21是Glu，且Xaa23是Ile[SEQ ID NO 308]。11.根据权利要求1-10中的任一项所述的肽激素类似物，其中所述类似物是由式(I)表示的氨基酸序列组成的化合物；或所述化合物的衍生物；或所述化合物或所述衍生物的药学上可接受的盐。12.根据权利要求11所述的肽激素类似物，所述肽激素类似物是在...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·R·布鲁姆，
申请(专利权)人：帝国改革有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB