新化合物及其对摄食行为的作用制造技术

PYY的肽类似物、含有所述类似物的组合物以及使用所述类似物来治疗和预防代谢障碍例如能量代谢障碍例如糖尿病和肥胖，来降低受试者食欲、减少受试者食物摄取或减少受试者卡路里摄取的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及制剂控制食欲、摄食、食物摄取、能量消耗和卡路里摄取的用途，特别是在肥胖领域。
技术介绍
根据全国健康和营养调查(NHANES III，1988到1994)，在美国有三分之一到二分之一的男性和女性超重。在美国，20岁以上的人中，百分之六十的男性和百分之五十一的女性超重或肥胖。此外，美国有很大比例的儿童超重或肥胖。 肥胖的原因是复杂且多因素的。越来越多的证据表明，肥胖不是单纯的自我调控的问题，而是涉及食欲调节和能量代谢的复杂障碍。此外，肥胖与人群中发病率和死亡率增加相关的多种病症有关。尽管肥胖的病因没有被明确确定，但遗传、代谢、生化、文化和心理因素被认为参与其中。通常，肥胖被描述为体内脂肪过量使自身健康产生风险的病症。强有力的证据表明，肥胖与发病率和死亡率增加有关。疾病风险例如心血管病风险和II型糖尿病风险随着身体质量指数(BMI)的增加而独立地增加。事实上，这种风险可以量化为BMI在24. 9以上每增加I,女性患心脏病的风险增加百分之五,男性患心脏病的风险增加百分之七(见 Kenchaiah et al. , N. Engl. J. Med. 347:305, 2002;Massie, N. Engl.J. Med. 347:358，2002 )。此外，有大量证据表明肥胖者的体重减轻可以降低重要的疾病风险因素。即使是少量的体重减轻，例如超重和肥胖成年人初始体重的10%，也与疾病风险因素例如闻血压、闻血脂和闻血糖的降低有关。尽管节食和锻炼提供了减少体重增加的简单方法，但是超重和肥胖个体通常不能充分地控制这些因素以有效地减少体重。药物治疗是可用的；美国食品药品管理局(Foodand Drug Administration)已经批准了数种减少体重药物,它们可以被用作全面减少体重方案的一部分。然而，这些药物很多具有严重的副作用。当微创治疗方法失败且患者处于肥胖相关的发病率和死亡率高风险时，减少体重手术成了临床重度肥胖症患者反复权衡的选择。然而，这些治疗法具有高风险，只适用于有限的患者。不仅仅肥胖者希望减少体重。体重在推荐范围内的人例如在推荐范围内上部分的人也可能希望减少他们的体重，以使之接近于理想体重。因此，仍然需要可以用于超重受试者和肥胖受试者有效减少体重的制剂。W003/026591公开了将肽YY (下文称为PYY)或其激动剂外周给予受试者导致了食物摄取减少、卡路里摄取减少、食欲降低和能量代谢改变。它公开了所述PYY或其激动剂优选为N末端缺失的PYY分子PYY 3-36NH2。本专利技术基于这样的发现，即也可以将其中具体氨基酸残基缺失和/或置换的PYY类似物给予受试者，目的是造成食物摄取减少、卡路里摄取减少、食欲降低和能量代谢改变。在很多情况下，本专利技术的类似物比天然的PYY呈现出提高的效力和/或更长的作用持续时间和/或更小的副作用
技术实现思路
本专利技术一方面提供了一种含有式(I)表示的氨基酸序列的PYY类似物Xaa2-I Ie-Xaa4-Pro-Xaa6-Ala-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Ser-Pro-Glu-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Tyr-Xaa21-Xaa22-Ala-Leu-Xaa25-His-Tyr-Leu-Asn-Xaa30-Val-Thr-ATg-Gln-Arg-Tyr-NH2 ⑴其中Xaa2 选自 Pro 和 Gly ；Xaa4 选自 Arg、His、Lys 和 Orn ；Xaa6 选自 Asp、Glu、His、Lys> Ser、Thr 和 Val ；Xaa16 选自 Asn、Asp、Gln 和 Glu ;Xaa17 选自 lie、Leu 和 Val ；Xaa18 选自 Ala、Asn、Asp 和 Val ；Xaa19 选自 Arg 和 His ；Xaa21 选自 His、Phe、Trp 和 Tyr ；Xaa22 选自 Ala、lie、Leu 和 Val ;Xaa25 选自 Arg、Gln 和 His ；Xaa30 选自 Arg、His、Leu 和 Lys ；或这样的化合物，所述化合物为所述PYY类似物的变体和/或衍生物；或所述PYY类似物的盐和/或溶剂合物，包括所述变体和/或衍生物的盐，以及所述变体和/或衍生物和/或盐的溶剂合物，这样氨基酸序列的变体，即该序列除了具有Xaa2、Xaa4、Xaa6、Xaa16、Xaa17、Xaa18、Xaa19、Xaa21、Xaa22、Xaa25和Xaa3°之外还具有最多两个氨基酸被不同的氨基酸置换。本专利技术又一方面提供了本专利技术的PYY类似物用作药剂。本专利技术又一方面提供了含有本专利技术的PYY类似物、可药用载体和可选的其他治疗成分的药物组合物。本专利技术又一方面提供了本专利技术的PYY类似物或含有本专利技术的PYY类似物的药物组合物，用于治疗代谢障碍。本专利技术另一方面提供了本专利技术的PYY类似物或含有本专利技术的PYY类似物的药物组合物，用于降低受试者食欲、用于减少受试者食物摄取，或者用于减少受试者卡路里摄取。本专利技术又一方面提供了一种治疗疾病或者障碍或者其他不希望的生理状态的方法，包括皮下给予本专利技术的PYY类似物或含有本专利技术的PYY类似物的药物组合物。本专利技术还提供了一种用于治疗需要治疗的受试者的代谢障碍的方法，包括向所述受试者给予本专利技术的PYY类似物或含有本专利技术的PYY类似物的药物组合物。本专利技术还提供了本专利技术的PYY类似物用于制备可用于治疗代谢障碍的药剂的用途。本专利技术还提供了本专利技术的PYY类似物用于制备用于降低受试者食欲、减少受试者食物摄取或减少受试者卡路里摄取的药剂的用途。附图说明图I示出了如实施例I中所述的本专利技术PYY类似物的氨基酸序列(类似物No. I到No. 26)，这些PYY类似物的结合实验的结果，以及其中本专利技术的这些PYY类似物对小鼠食欲抑制效应与天然PYY 3-36NH2相比较的实验结果。图2到6示出了实施例2到6中所述的动物摄食研究的结果。图7到8示出了实施例7a中所述的大鼠药物代谢动力学研究的结果。图9示出了实施例8中所述的动物摄食研究的结果。图10到13示出了实施例9中所述的动物摄食研究的结果。图14示出了实施例10中所述的动物摄食研究的结果。 图15到26示出了实施例11中所述的体外溶解度实验的结果。图27示出了实施例12中所述的大鼠药物代谢动力学研究的结果。图28及之后的图示出了实施例7b中所述的大鼠药物代谢动力学研究的结果。序列表使用标准的氨基酸缩写示出了本申请中列出的氨基酸序列。图I中给出的具体序列涉及本专利技术的具体优选实施方案。定义为方便审阅本公开的各实施方案，提供对以下具体术语的解释动物活的多细胞脊椎动物，该类别包括例如哺乳动物和鸟类。术语哺乳动物包括人和非人哺乳动物。类似地，术语“受试者”包括人和兽受试者。食欲对食物的本能欲望或向往。在一个实施方案中，食欲可以通过观察以评估对食物欲望进行测量。食欲增加通常会导致摄食行为的增加。食欲抑制药减少对食物欲望的化合物。市售的食欲抑制药包括但不限于安非拉酮(二乙胺苯酮)、苯丁胺、马吲哚和苯丙醇胺、芬氟拉明、右旋芬氟拉明和氟西汀。身体质量指数(BMI):用于测量身体质量的数学式，有时也称作克托莱指数。BMI用体重(kg)除以身高2 (m2)进行计算。对于本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·R·布卢姆，
申请(专利权)人：帝国改革有限公司，
类型：发明
国别省市：