生物活性亲脂性化合物的水溶性组合物制造技术

本发明专利技术公开了包括亲脂性化合物和通式（１）的加溶剂的水溶性组合物，通式（１）为：｛Ｘ－ＯＯＣ－［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯＯ］↓［ｍ］｝↓［ｐ］－Ｙ，其中：Ｘ表示疏水部分的残基，Ｙ表示亲水部分的残基，ｐ为１或２，ｍ为０或１，ｎ为大于或等于０的整数。所述亲脂性化合物优选选自：不溶于水的泛醌、泛醌醇、维生素、前维生素、多烯大环内酯抗生素以及其混合物。所述疏水部分优选甾醇或生育酚，所述亲水部分优选聚亚烷基二醇。在优选实施方案中所述甾醇是胆甾醇或谷甾醇，所述生育酚是ａ－（＋）－生育酚，所述聚亚烷基二醇是聚乙二醇或其平均分子量在６００－１０００之间的甲基单醚，ｐ等于１或２，ｍ等于０或１，ｎ为２－１８之间的整数。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及生物活性亲脂性化合物的水溶性组合物、用于制备该组合物的化合物、制备该化合物和组合物的方法以及该组合物用作治疗药物和化妆品的用途。先有技术已知多种克服这一限制的方法。一种已知方法是将亲脂性化合物溶解于与水混溶性有机溶剂中，例如乙醇或丙二醇。亲脂性化合物但是当这样的溶液与血液或胃肠液混合时，亲脂性化合物通常沉淀为固体或液体乳浊液，导致生物利用度低。此外，许多亲脂性化合物没有水混溶性有机溶剂。另一种方法是将亲脂性化合物掺入不同组合物中，该组合物通常是不均一多相乳浊液，包含油和溶剂以及表面活性剂。这些组合物可以提高所述化合物的生物利用度，而不能明显提高其在水介质中的溶解度，但是这些组合物一般只适用于特殊给药形式，通常为局部应用。当必须通过摄入或注射给予所述化合物而且通常水溶液或水溶性固体组合物是唯一可接受的给药形式时，这种组合物几乎没有治疗应用价值，这种组合物也可诱导哺乳动物产生保护性免疫反应。先有技术也已知几种制备生物活性亲脂性化合物的均一水溶液的方法。一种方法是制备比原化合物水溶性更好的亲脂性化合物衍生物或类似物。最简单的情况是，该衍生物是所述化合物可溶性盐，这种盐衍生物通常保留原来的生物活性，但是这一方法仅适用于具有酸性质或碱性质的化合物。如果在原化合物中导入更多修饰以提高其溶解度，那么经常观察到该化合物原有的生物活性降低甚至完全丧失。另一种加溶方法是制备在生理条件下能够释放出原生物活性化合物的水溶性衍生物。这种衍生物也称为前体药物，它通常提高所述化合物的生物利用度并且也可以确保靶向给予所述化合物或确保其在一段时期内持续释放。但是，因为这种方法通常依赖于原化合物中存在某些官能团，所以不是普遍适用的。另外，通过化学修饰提高化合物的溶解度的合成方法则相对复杂而且昂贵。另一种生物活性亲脂性化合物的加溶方法取决于形成水溶性复合物。一个实例是与包含两个相反溶解趋势(亲脂和亲水)的部分的两亲化合物的复合物。这类化合物通常既溶于有机溶剂又溶于水，因此通常通过在合适的水混溶有机溶剂中溶解生物活性亲脂性化合物和两亲化合物，并且用水稀释所述溶液，可实现所述加溶作用。在某些情况下，通过蒸发或冷冻干燥部分或完全去除原溶液或水稀释溶液中的有机溶剂，用合适的水介质重新溶解浓缩物，而不溶于水的亲脂性化合物不会沉淀。当辅助性有机溶剂不能完全从所述组合物中去除时，该溶剂必须是药学上可接受的，这就限制了适用溶剂的选择。需要加溶的生物活性亲脂性化合物属于不同治疗药物类型，如维生素(例如维生素E)、抗生素尤其是多烯大环内酯抗生素(两性霉素B、制霉菌素、杀念珠菌素)、自由基清除剂(例如生育酚、泛醌)、免疫抑制剂(例如环孢菌素)等。先有技术已知各种解决这些亲脂性化合物以及其他亲脂性化合物的溶解度问题而且提高它们的生物利用度的方法，包括形成水溶性复合物。美国专利号5,686,110公开了不溶于水的化合物(包括两性霉素B和环孢菌素)与端接烷基或烯烃基的聚醚聚合物的水溶性复合物，所述聚合物既溶于水又溶于有机溶剂。冻干仅在存在辅助性有机溶剂的情况下形成的所述水溶性复合物，用缓冲溶液重新溶解。重新形成的水溶液仅具有最主要决定于溶液pH的有限稳定性。而且，分子量较高(2,000-5,000)的聚乙二醇甲醚聚合物用作优选加溶剂，可增加使所述生物活性化合物加溶所必需的聚合物重量。美国5,798,333公开了环孢菌素的均一水溶性组合物(浓缩物)，它能用水溶液稀释而不会使环孢菌素发生沉淀。所述浓缩物包括溶解于亲水有机溶剂(如丙二醇)的环孢菌素和水溶性维生素E(聚氧乙烯(polyoxyethanyl)-a-生育酚琥珀酸酯，TPGS)。没有公开不合溶剂的组合物，因为它们可能不稳定或不均一。WO 96/17626公开了包含聚氧乙烯-胆甾醇癸二酸酯(polyoxyethanyl-cholesteryl sebacate)(PCS)作为加溶剂的泛醌水溶性组合物。以摩尔比约为1∶3使辅酶Q10和PCS溶解在四氢呋喃中，用水稀释这一溶液来使泛醌尤其辅酶Q10增溶溶解。然后减压下蒸发所述溶液至干，并用合适的缓冲溶液重新溶解。辅酶Q10(CoQ10)是天然化合物，最近认识到它对多种病症具有潜在的治疗作用，举例来说包括充血性心力衰竭、肌肉萎缩(musculardistrophy)、牙周病、校正药物性缺陷、恢复免疫力(艾滋病、变态反应)等。辅酶Q10对化妆品工业也非常重要，因为它可以作为减缓自然皮肤衰老过程的因子加入化妆品中。人们认为辅酶Q10的生物活性与其以下作用有关它能够作为抗氧化剂和自由基清除剂保护细胞膜完整性以及通过激发线粒体呼吸和产生ATP补偿有病细胞不能产生的足够能量而修复细胞。鉴于辅酶Q10在临床上和美容应用上的效力，常常需要制备具有高生物利用度和在水介质中高溶解度的辅酶Q10。尽管先有技术已知各种提高亲脂性化合物(如辅酶Q10)在水介质中的溶解度的方法，但是它们在简便、适用范围、制成制剂的稳定性等方面不均衡。本专利技术提供一种亲脂性化合物的新型加溶方法，它克服了许多先有技术的缺点和限制。所述亲脂性化合物优选选自泛醌、泛醌醇、维生素、前维生素、多烯大环内酯抗生素及其混合物。所述疏水部分优选为甾醇或生育酚，而亲水部分优选为聚亚烷基二醇。在优选实施方案中所述甾醇是胆甾醇或谷甾醇，所述生育酚是a-(+)-生育酚，所述聚亚烷基二醇是聚乙二醇或其平均分子量在600-1000之间的甲基单醚，p等于1或2，m等于0或1，n为2-18之间的整数。按照另一方面，本专利技术提供水溶性组合物的制备和纯化方法，所述组合物在存在或不存在辅助性有机溶剂情况下包含通式(1)的加溶剂。可通过以下步骤实现所述加溶作用将不溶于水的亲脂性化合物和加溶剂溶解在水混溶性有机溶剂中，用水稀释所述溶液，减压去除所述有机溶剂和任选去除部分水。或者，可将亲脂性化合物和加溶剂按预定的摩尔比直接混合并加热到它们各自熔点温度以上，以便形成澄清熔融物形式的水溶性组合物，然后用水溶液将其稀释至需要的浓度。另外，通过以下步骤可以纯化所述水溶性组合物将其溶解在少量的水中，加热所述溶液直至组合物以澄清的液相分离出来，从所述溶液中取出分离的组合物，同时保持溶液温度基本不变。按照再一方面，本专利技术提供包括亲脂性化合物和式(1)的加溶剂的水溶性组合物的药用制剂或美容制剂。按照又一方面，本专利技术提供新型式(1)加溶剂及其制备和纯化方法。图2.图示CoQ10的各种水溶性组合物的生物利用度。图3.图示PTS-CoQ10组合物对NT2细胞的细胞ATP水平的影响。图4.图示PTS-CoQ10组合物对NT2细胞低氧的保护作用。图5.图示PTS-CoQ10和PTS-维生素E组合物对低氧处理的NT2细胞的活力的影响。p为1或2，m为0或1，以及n为大于或等于0的整数。所述加溶剂的疏水部分是具有能酯化的羟基的疏水(亲脂)分子并且优选为甾醇或生育酚，尤其优选胆甾醇、7-脱氢胆甾醇、菜油甾醇、谷甾醇、麦角甾醇、豆甾醇或a-、b-、g-或d-生育酚。胆甾醇和谷甾醇是优选甾醇，特别优选谷甾醇。a-(+)-生育酚和a-(±)-生育酚是优选生育酚，特别优选a-(+)-生育酚(维生素E)。所述疏水部分的残基是完全疏水的分子，除了其酯化羟基之外，如胆甾醇或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水溶性组合物，它包含生物活性亲脂性化合物和下述通式的加溶剂：｛Ｘ－ＯＯＣ－［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯＯ］↓［ｍ］｝↓［ｐ］－Ｙ其中：Ｘ为疏水部分的残基，Ｙ为亲水部分的残基，ｐ为１或２，ｍ为０或１，以及ｎ为大 于或等于０的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H波罗维波罗斯基，M斯科尔斯卡瓦尔克，PR瓦尔克，
申请(专利权)人：加拿大国家研究局，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]