具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性二氟尼柳及相关化合物的前药制造技术

通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”所示的新型的带正电荷的二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸的前药已被设计并合成。通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”中的化合物可由二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸，(例如酸性卤化物或混合酸酐)，通过与适当的醇、硫醇，或胺反应制得。前药分子上带正电荷的氨基不仅大大地提高了药物的溶解性，而且还与生物膜磷酸端基上的负电荷结合从而推动药物进入细胞质。实验结果表明前药，5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐，透过人体皮肤的速度比二氟尼柳快近150倍。在血浆中，超过90％的前药在几分钟内可回到母药。这些前药可在医药上用于治疗人或动物的任何二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸能治疗的状态，在治疗中不仅可以通过口服，而且可以透皮给药，从而避免了二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸的大多数副作用，其中最显著的是胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。通过前药的控释透皮给药系统可使二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸的血药浓度稳定在最佳治疗水平从而提高疗效减少二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸的副作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及5-(2，4-二氟苯基)水杨酸(二氟尼柳)、水杨酰水杨酸或其它水杨酸类似物的带有正电荷的水溶性前药及其在治疗人或动物的任何二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸可治疗疾病上的应用。具体的说，本专利技术是为了克服使用二氟尼柳、水杨酰水杨酸盐或水杨酸所带来的副作用。这些前药可以口服或透皮给药。技术背景二氟尼柳和水杨酰水杨酸是众多水杨酸类非甾体抗炎药中的两种，已经在临床上使用了20多年。二氟尼柳是200个最常用的处方药之一。二氟尼柳的抗炎作用比阿司匹林更好，其生物半衰期也比阿司匹林长3-4倍(W.O.Faye，T.L.Lemke，D.A.Williams，MedicinalChemistry，fourth edition，Williams & Wilkins，pg549)。“PDR Generics”(PDR Generics，1996，second edition，Medical Economics，Mont vale，New Jersey，pg243)中列举了二氟尼柳和水杨酰水杨酸在临床上的很多应用。二氟尼柳可以治疗急性的或长期的中轻度疼痛症状、骨关节炎和类风湿性关节炎。二氟尼柳也可以单独或作为辅助药物治疗痛经和痛风。二氟尼柳还可以单独地或作为辅助药物治疗角膜手术引起的失明(Hirsch-Kauffnann，Dan J.，美国专利号5,134,165)。有些二氟尼柳的酯及相关化合物可以抑制血小板凝聚并改善温血动物由于囊样黄斑水肿引起的视力损伤(Yung-Yu Hung等，美国专利号6,593,365)。但是，服用二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸会产生许多副作用，最主要的是肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。现有技术中已经有许多关二氟尼柳衍生物的报道，其具有比原药更好的镇痛效果和退热活性。美国专利(美国专利号4,044,049(Ruyleet al))公开了二氟尼柳的相关化合物。Fishman(Fishman；Robert，美国专利号7,052,715)提出了伴随口服用药出现的另一问题，即为了能有效治疗远端位置产生的疼痛或炎症，药物在血液循环中的浓度必需非常高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向疼痛或受伤部位的实际所需。Fishman及其他人(Van Engelen等，美国专利号6,416,772；Macrides等，美国专利号6,346,278；Kirby等，美国专利号6,444,234，Pearson等，美国专利号6，528,040，以及Botknech等，美国专利号5,885,597)尝试过通过制剂的方式开发药物传递系统用于透皮给药。然而，通过制剂的方式很难使二氟尼柳的血浆浓度达到有效的治疗水平。Susan Milosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐(TSBH)，其具有一个亲脂部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过皮肤的速度是母药(TS)本身的近60倍。(Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993))。-->
技术实现思路
技术问题二氟尼柳和水杨酰水杨酸在临床上已经被使用了20多年，而水杨酸已经被使用了100多年。二氟尼柳在抗炎和前列腺素生物合成抑制方面效果优于阿司匹林。二氟尼柳是200个最常用的处方药之一。二氟尼柳可以治疗急性的或长期的中轻度疼痛症状、骨关节炎和类风湿性关节炎。二氟尼柳可以单独地或作为辅助药物治疗痛经和痛风。但是，服用二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸会带来许多副作用，最主要的是肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。它们不溶于水溶液和胃液。解决方案本专利技术涉及新型带有正电荷的二氟尼柳、水杨酰水杨酸、水杨酸或其类似物的前药及其在医药领域的应用。这些化合物有两个官能团，可被修饰并形成带有正电荷的亲水支链。如通式“结构式1”和通式“结构式2”所示。结构式1其中，R1代表OH，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OCOC5H11，OCOC6H13，2-羟基苯甲酰氧基(水杨酰基氧基，2-OCO-C6H4-OH)，2-乙酰氧基苯甲酰氧基(乙酰水杨酰基氧基，2-OCO-C6H4-OCOCH3)，2-丙酰氧基苯甲酰氧基(丙酰水杨酰基氧基，2-OCO-C6H4-OCOC2H5)，或2-丁酰氧基苯甲酰氧基(丁酰水杨酰基氧基，2-OCO-C6H4-OCOC3H7)；R2代表H或2，4-二氟苯基；R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R5代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，S或NH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……；所有R基团可以包含C、H、O、S、N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH2基团可以被O，S或NH取代。-->结构式2其中，X代表O或2-OCO-C6H4-O)；R2代表H或2，4-二氟苯基；R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R5代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R6代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；Z代表O或S；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……所有R基团可以包含C、H、O、S、N原子，可以有单键、双键和三键；仟何CH2基团可以被O，S或NH取代。药物无论是经过肠胃道消化系统还是其他途径吸收，都需要以单个分子的形式穿过屏障膜。药物需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学特性，它会从高浓度的区域扩散到低浓度的区域，跨过生物膜进入血液或全身循环系统。所有的生物膜都含有脂类作为主要成份。生物膜结构中起主导作用的分子都具有含有磷酸盐的高极性的头部结构和，在大多数情况下，两条高度疏水的碳氢尾链。生物膜具有双层结构，亲水头部结构朝向两侧的水相区域。非常亲水的药物无法通过穿过生物膜的脂质层而非常疏水性的药物因相似相容的原因作为生物膜的一部分停留其中，从而不能有效进入内部的细胞质。本专利技术的目的是：通过提高二氟尼柳、水杨酰水杨酸以及水杨酸在胃液中的溶解度以及提高它们对生物膜和皮肤屏障的透皮速度，使其可通过透皮给药(外用)，从而避免它们的副作用。这些新型前药具有两个相同的结构特点：它们有一个亲脂性的部分(油溶性部分)和一个在生理pH条件下质子化形式存在的一级，二级，或三级胺基团本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(1)“结构式1”所表示的化合物：结构式1结构式1中，R1代表OH，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OCOC5H11，OCOC6H13，2-羟基苯甲酰氧基(水杨酰基氧基，2-OCO-C6H4-OH)，2-乙酰氧基苯甲酰氧基(乙酰水杨酰基氧基，2-OCO-C6H4-OCOCH3)，2-丙酰氧基苯甲酰氧基(丙酰水杨酰基氧基，2-OCO-C6H4-OCOC2H5)，2-丁酰氧基苯甲酰氧基(丁酰水杨酰基氧基，2-OCO-C6H4-OCOCH3)；R2代表H或2，4-二氟苯基；R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R5代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，NH或NH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……所有R基团可以包含C、H、O、S、N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH2基团可以被O，S或NH取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.通式(1)“结构式1”所表示的化合物：结构式1结构式1中，R1代表OH，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OCOC5H11，OCOC6H13，2-羟基苯甲酰氧基(水杨酰基氧基，2-OCO-C6H4-OH)，2-乙酰氧基苯甲酰氧基(乙酰水杨酰基氧基，2-OCO-C6H4-OCOCH3)，2-丙酰氧基苯甲酰氧基(丙酰水杨酰基氧基，2-OCO-C6H4-OCOC2H5)，2-丁酰氧基苯甲酰氧基(丁酰水杨酰基氧基，2-OCO-C6H4-OCOCH3)；R2代表H或2，4-二氟苯基；R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R5代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，NH或NH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……所有R基团可以包含C、H、O、S、N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH2基团可以被O，S或NH取代。2.通式(2)“结构式2”所表示的化合物：结构式2结构式2中，X代表O或2-OCO-C6H4-OH)；R2代表H或2，4-二氟苯基；R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R5代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R6代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；Z代表O或S；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它负离子；n＝0，1，-->2，3，4，5，6，7，8，9，10……所有R基团可以包含C、H、O、S、N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH2基团可以被O，S或NH取代。3.如权利要求1或权利要求2所述的通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”所表示的化合物的合成方法。4.如权利要求1或权利要求2所述通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的一种化合物或一种至少含有一种通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过口服或透皮给药的方式用于治...

【专利技术属性】
技术研发人员：于崇曦，徐丽娜，
申请(专利权)人：于崇曦，上海泰飞尔生化技术有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US