高穿透性组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及高穿透性组合物及其应用，具体地涉及能以高穿透效率穿过生物屏障的新型的母药高穿透性组合物。该高穿透性组合物穿过一层或多层生物屏障后会转化为母药或母药相关化合物如代谢物，从而达到母药或母药相关化合物的治疗效果。此外，该高穿透性组合物能够到达母药或母药相关化合物无法进入或形成有效血药浓度的“作用目的地”，从而可以治疗新的疾病。举例来说，结果表明NSAIA的高穿透性组合物可以治疗脱发和秃顶。高穿透性组合物可以通过多种给药途径向生物体使用，如通过局部给药使药物在作用部位达到较高的浓度，或通过向生物体全身给药来较快的进入循环系统。

High penetration composition and its application

The present invention relates to high penetrability compositions and their applications, in particular to a novel high penetration composition of a mother drug that can penetrate biological barriers with high penetration efficiency. The high penetration composition can be transformed into a mother drug or a mother drug related compound, such as a metabolite, after passing through a layer or multilayer biological barrier, thus achieving the therapeutic effect of the mother and drug related compounds. In addition, the high penetration composition can reach the mother or mother drug related compounds and can not enter or form the \action destination\ of effective blood concentration, which can be used to treat new diseases. For example, the results showed that NSAIA's high penetrability composition can treat alopecia and baldness. A high penetration composition can be used by a variety of drug delivery routes to the organism, such as a local drug that allows the drug to reach a higher concentration in the area of action or quickly enter the circulatory system by giving the body to the body.

【技术实现步骤摘要】
高穿透性组合物及其应用本申请是2009年12月4日提交的专利技术名称为“高穿透性组合物及其它们的应用”的中国专利申请200980156151.3的分案申请。优先权声明本专利申请要求对2008年12月4日提交的第61/120,052号美国专利的优先权，在此披露中该专利作为参考引入。
本专利技术涉及能够穿透一层或多层生物屏障的组合物及医药组合物，和使用该医药组合物来预防、诊断和/或治疗人类、动物和植物的症状或疾病的方法。
技术介绍
在体外有效的活性试剂或药物由于在体内难以运输，尤其是在抵达体内病症发生位置前由于穿过一个或多个生物屏障的能力有限可能在体内没有疗效。目前，多数药物通过全身途径给药到达症状或疾病的作用部位，如口服给药或非肠胃给药。为了使药物到达远端位置，全身给药往往需要使用大剂量的药物，药物通过这种途径给药可能会产生副作用。例如，非甾体类抗炎药(NSAIAs)被广泛地应用于治疗急性或慢性的疼痛或炎症性病症。尽管NSAIAs在胃和肠粘膜中吸收，口服给药经常伴随有如胃肠(GI)反应和对肾反应的不良药物反应。比如，众所周知阿司匹林会引起胃粘膜细胞损伤。NSAIAs的副作用有剂量依赖性，在许多情况下，给患者带来如消化不良、胃十二指肠出血、胃癌溃疡、胃炎、溃疡穿孔，基至死亡的风险，。为了提高其药效并降低副作用对已知的NSAIAs进行修饰已有报道。然而，为了治疗远端炎症和疼痛，口服给药比在疼痛或受伤的局部给药需要NSAIA更高的血药浓度(Fishman；Robert，U.S.Pat.No.7,052,715)。Fishman和许多其他人(VanEngelenetal.U.S.Pat.No.6,416,772；Macridesetal.U.S.Pat.No.6，346，278；Kirbyetal.U.S.Pat.No.6,444,234，Pearsonetal.U.S.Pat.No.6,528,040；和Botknechtetal.U.S.Pat.No.5,885,597)已经尝试通过改变配方来开发一种透皮给药体系而降低与口服给药有关的副作用并且得以局部给药以降低全身暴露。然而，通过配方很难达到这些药物的治疗有效的血药浓度。前列腺素和前列腺素类似物有很多的生理功能和作用，因此有许多医药用途。例如，前列腺素和前列腺素类似物可用于催产或堕胎；防止患有紫绀型先天性心脏病新生儿的动脉导管未闭的堵塞；预防及治疗消化性溃疡；作为血管扩张剂治疗严重的雷诺氏现象或四肢局部缺血症或治疗肺动脉高压，而这些病症传统上是通过静脉给药、皮下给药或吸入给药的方式治疗的；治疗青光眼(例如，结构类似物如人工合成的具有降眼压活性的贝美前列素滴眼液)；以及治疗勃起功能障碍或术后阴茎康复(如前列腺素E1，即前列地尔)。然而，前列腺素及前列腺素类似物很容易通过各种氧化或还原途径代谢或失活。例如，当口服用药时，在首过效应中前列腺素及前列腺素类似物在几分钟内就会被破坏和/或失活。芥子气及芥子气相关化合物已经用于治疗各种类型的癌症及肿瘤。然而，芥子气及其相关化合物也会产生如反胃、呕吐、腹泻、食欲降低、脱发及对感染的敏感性增加等副作用。这些副作用通常呈剂量依赖性。多肽在生物体中起着十分重要的作用。例如，多肽及其相关化合物可用于治疗肥胖、感染、疼痛及性功能障碍。然而，多肽及多肽相关化合物极易被蛋白水解酶水解。多肽及多肽相关化合物口服后，几分钟内就会分解。多肽及多肽相关化合物其它系统给药方式给患者带来疼痛，多数情况下治疗慢性疾病时患者需频繁就医并且花费昂贵。β-内酰胺及其相关化合物是广泛使用的抗生素。抗生素口服用药时存在胃肠道吸收差的缺点。静脉注射、皮下注射、肌肉注射不仅给患者带来疼痛，而且必须由受过培训的专业人员用药，并且可能引起其它风险，如针头扎伤、感染和其它损伤。随着抗菌药的广泛应用，随着时间的过去由于病原体的变异，耐药性问题成为一个常见和严重的问题。因此，需要开发一种新型组合物，能够被快速有效地运输到症状(如某种疾病)的作用部位来预防、减少或治疗生物体症状并具有最小的副作用。此外，由于组合物或医药组合物能有效地穿过曾经很难穿透的生物屏障，可能发现新的适应症。
技术实现思路
综述本专利技术的一个方面涉及一个含有一个通过链接单元将功能单元共价链接到传输单元的高穿透力组合物。在某些实施方式中，母药的高穿透性组合物含有一个功能单元，该功能单元包含一个作用剂的一部分，该作用剂被期望运输到生物体内和/或穿透一层或多层生物屏障。该作用剂中含有母药或其相关化合物。母药相关化合物是指母药的代谢物、模拟物/类似物，或代谢物为母药或母药的代谢物、模拟物/类似物的化合物。在某些例子中，母药或母药相关化合物包含至少一个官能团，如羧基、羟基、硫醇基、氨基、磷酸基/膦酸基、羰基或胍基。在某些例子中，母药或母药化合物包含不止一个官能团。在某些例子中，高穿透性组合物的母药为非甾体类消炎药(NSAIA)。在某些例子中，高穿透性组合物的母药为类固醇，如孕酮、去氧孕烯和炔雌醇。在某些例子中，高穿透性组合物的母药为多肽。在某些例子中，高穿透性组合物的母药为芥子气类。在某些例子中，高穿透性组合物的母药为β-内酰胺类抗生素。在某些例子中，高穿透性组合物的母药为抗糖尿病药，如格列波脲。在某些例子中，高穿透性组合物的母药为阿替洛尔。在某些例子中，功能单元可以是亲水性、亲脂性、或两亲性的(亲水和亲脂)。功能单元的亲脂性可以是本身自带或通过将亲水性基团转换成亲脂性得到。例如，通过传统的有机合成将功能单元的一个或多个亲水性基团转换为亲脂性基团得到功能单元的亲脂基团。亲水性基团包括但，不限于：羧基、羟基、硫醇基、氨基、磷酸基/膦酸基和羰基。通过修饰亲水性基团得到亲脂性官能团包括，但不限于：醚类、硫醚类、酯类、硫酯类、碳酸酯类、氨基甲酸酯类、酰胺类、磷酸酯类和肟类。非甾体抗炎药包括但不限于：阿司匹林、二氟尼柳、双水杨酸酯、水杨酸、布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、萘普生、舒洛芬、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、氟洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯噁洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托布洛芬、柏莫洛芬、洛索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸、托美丁、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬钠酸、阿氯酚酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、茚新甲、舒林酸、氯那唑酸、苄达酸、6-甲氧基-2-萘乙酸、双氯芬酸、甲酚那酸、甲氯酚那酸、氟灭酸、氟尼酸、氟尼辛、吡罗昔康、舒多昔康、氯诺昔康(CAS70374-39-9)、替诺昔康、安吡营康、氯诺昔康(CAS70374-27-5)、伊索昔康、辛诺昔康和美洛昔康。前列腺素及前列腺素类似物包括但不限于：前列腺素A1、前列腺素A2、前列腺素A3、前列腺素B1、前列腺素B2、前列腺素B3、前列腺素D1、前列腺素D2、前列腺素D3、前列腺素E1、前列腺素E2、前列腺素E3、前列腺素F1α、前列腺素F1β、前列腺素F2α、前列腺素F2β、前列腺素F3α、前列腺素G2、前列腺素H1、前列腺素H2、前列腺素I2(前列环素)、前列腺素I3、前列腺素J2、前列腺素K1、前列腺素K2、卡前列、前列烯、米索前列醇、吉美前列素、硫前列酮、氟前列醇、氯前列醇、比马前列素{(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.母药的高穿透性组合物包含选自如图6中的结构式D5‑1，结构式D5‑2，结构式D5‑3，结构式D5‑4，结构式D5‑5，结构式D5‑6，结构式D5‑7，结构式D5‑8，结构式D5‑9，结构式D5‑10，结构式D5‑11，结构式D5‑12，结构式D5‑13，结构式D5‑14，结构式D5‑15，结构式D5‑16，结构式D5‑17，结构式D5‑18，结构式D5‑19，结构式D5‑20，结构式D5‑21，结构式D5‑22，结构式D5‑23，结构式D5‑24，结构式D5‑25，结构式D5‑26，结构式D5‑27，结构式D5‑28，结构式D5‑29，结构式D5‑30，结构式D5‑31，结构式D5‑32，结构式D5‑33，结构式D5‑34，结构式D5‑35，结构式D5‑36，结构式D5‑37，结构式D5‑38，结构式D5‑39，结构式D5‑40，结构式D5‑41，结构式D5‑42，结构式D5‑43，结构式D5‑44，结构式D5‑45，结构式D5‑46，结构式D5‑47，结构式D5‑48，结构式D5‑49，结构式D5‑50，结构式D5‑51，结构式D5‑52，结构式D5‑53，结构式D5‑54，结构式D5‑55，结构式D5‑56，结构式D5‑57，结构式D5‑58，结构式D5‑59，结构式D5‑60，结构式D5‑61，结构式D5‑62，结构式D5‑63，结构式D5‑64，结构式D5‑65，结构式D5‑66，结构式D5‑67，结构式D5‑68，结构式D5‑69，结构式D5‑70，结构式D5‑71，结构式D5‑72，结构式D5‑73，结构式D5‑74，结构式D5‑75，结构式D5‑76，结构式D5‑77，结构式D5‑78，结构式D5‑79，结构式D5‑80，结构式D5‑81，结构式D5‑82，结构式D5‑83，结构式D5‑84，结构式D5‑85，结构式D5‑86，结构式D5‑87，结构式D5‑88，结构式D5‑89，结构式D5‑90，结构式D5‑91，结构式D5‑92，结构式D5‑93，结构式D5‑94，结构式D5‑95，结构式D5‑96，结构式D5‑97，结构式D5‑98，结构式D5‑99，结构式D5‑100，结构式D5‑101，结构式D5‑102，结构式D5‑103，结构式D5‑104，结构式D5‑105，结构式D5‑106，结构式D5‑107，结构式D5‑108，结构式D5‑109，结构式D5‑110，结构式D5‑111，结构式D5‑112，结构式D5‑113，结构式D5‑114，结构式D5‑115，结构式D5‑116，结构式D5‑117，结构式D5‑118，结构式D5‑119，结构式D5‑120，结构式D5‑121，结构式D5‑122，结构式D5‑123，结构式D5‑124，结构式D5‑125，结构式D5‑126，结构式D5‑127，结构式D5‑128，结构式D5‑129，结构式D5‑130，结构式D5‑131，结构式D5‑132，结构式D5‑133，结构式D5‑134，结构式D5‑135，结构式D5‑136，结构式D5‑137，结构式D5‑138，结构式D5‑139，结构式D5‑140，结构式D5‑141，结构式D5‑142，结构式D5‑143，结构式D5‑144，结构式D5‑145，结构式D5‑146，结构式D5‑147，结构式D5‑148，结构式D5‑149，结构式D5‑150，结构式D5‑151，结构式D5‑152，结构式D5‑153，结构式D5‑154，结构式D5‑155，结构式D5‑156，结构式D5‑157，结构式D5‑158，结构式D5‑159，结构式D5‑160，结构式D5‑161，结构式D5‑162，结构式D5‑163，结构式D5‑164，结构式D5‑165，结构式D5‑166，结构式D5‑167，结构式D5‑168，结构式D5‑169，结构式D5‑170，结构式D5‑171，结构式D5‑172，结构式D5‑173，结构式D5‑174，结构式D5‑175，结构式D5‑176，结构式D5‑177，结构式D5‑178，结构式D5‑179，结构式D5‑180，结构式D5‑181，结构式D5‑182，结构式D5‑183，结构式D5‑184，结构式D5‑185，结构式D5‑186，结构式D5‑187，结构式D5‑188，结构式D5‑189，结构式D5‑190，结构式D5‑191，结构式D5‑192，结构式D5‑193，结构式D5‑194，结构式D5‑195，结构式D5‑196，结构式D5‑197，结构式D5‑198，结构式D5‑199，结构式D5‑200，结构式D5‑201，结构式D5‑202，结构式D5‑203，结构式D5‑204，结构式D5‑205，结构式D5‑206，结构式D5‑207，结构式D5‑208，结构式D5‑2...

【技术特征摘要】
2008.12.04 US 61/120,0521.母药的高穿透性组合物包含选自如图6中的结构式D5-1，结构式D5-2，结构式D5-3，结构式D5-4，结构式D5-5，结构式D5-6，结构式D5-7，结构式D5-8，结构式D5-9，结构式D5-10，结构式D5-11，结构式D5-12，结构式D5-13，结构式D5-14，结构式D5-15，结构式D5-16，结构式D5-17，结构式D5-18，结构式D5-19，结构式D5-20，结构式D5-21，结构式D5-22，结构式D5-23，结构式D5-24，结构式D5-25，结构式D5-26，结构式D5-27，结构式D5-28，结构式D5-29，结构式D5-30，结构式D5-31，结构式D5-32，结构式D5-33，结构式D5-34，结构式D5-35，结构式D5-36，结构式D5-37，结构式D5-38，结构式D5-39，结构式D5-40，结构式D5-41，结构式D5-42，结构式D5-43，结构式D5-44，结构式D5-45，结构式D5-46，结构式D5-47，结构式D5-48，结构式D5-49，结构式D5-50，结构式D5-51，结构式D5-52，结构式D5-53，结构式D5-54，结构式D5-55，结构式D5-56，结构式D5-57，结构式D5-58，结构式D5-59，结构式D5-60，结构式D5-61，结构式D5-62，结构式D5-63，结构式D5-64，结构式D5-65，结构式D5-66，结构式D5-67，结构式D5-68，结构式D5-69，结构式D5-70，结构式D5-71，结构式D5-72，结构式D5-73，结构式D5-74，结构式D5-75，结构式D5-76，结构式D5-77，结构式D5-78，结构式D5-79，结构式D5-80，结构式D5-81，结构式D5-82，结构式D5-83，结构式D5-84，结构式D5-85，结构式D5-86，结构式D5-87，结构式D5-88，结构式D5-89，结构式D5-90，结构式D5-91，结构式D5-92，结构式D5-93，结构式D5-94，结构式D5-95，结构式D5-96，结构式D5-97，结构式D5-98，结构式D5-99，结构式D5-100，结构式D5-101，结构式D5-102，结构式D5-103，结构式D5-104，结构式D5-105，结构式D5-106，结构式D5-107，结构式D5-108，结构式D5-109，结构式D5-110，结构式D5-111，结构式D5-112，结构式D5-113，结构式D5-114，结构式D5-115，结构式D5-116，结构式D5-117，结构式D5-118，结构式D5-119，结构式D5-120，结构式D5-121，结构式D5-122，结构式D5-123，结构式D5-124，结构式D5-125，结构式D5-126，结构式D5-127，结构式D5-128，结构式D5-129，结构式D5-130，结构式D5-131，结构式D5-132，结构式D5-133，结构式D5-134，结构式D5-135，结构式D5-136，结构式D5-137，结构式D5-138，结构式D5-139，结构式D5-140，结构式D5-141，结构式D5-142，结构式D5-143，结构式D5-144，结构式D5-145，结构式D5-146，结构式D5-147，结构式D5-148，结构式D5-149，结构式D5-150，结构式D5-151，结构式D5-152，结构式D5-153，结构式D5-154，结构式D5-155，结构式D5-156，结构式D5-157，结构式D5-158，结构式D5-159，结构式D5-160，结构式D5-161，结构式D5-162，结构式D5-163，结构式D5-164，结构式D5-165，结构式D5-166，结构式D5-167，结构式D5-168，结构式D5-169，结构式D5-170，结构式D5-171，结构式D5-172，结构式D5-173，结构式D5-174，结构式D5-175，结构式D5-176，结构式D5-177，结构式D5-178，结构式D5-179，结构式D5-180，结构式D5-181，结构式D5-182，结构式D5-183，结构式D5-184，结构式D5-185，结构式D5-186，结构式D5-187，结构式D5-188，结构式D5-189，结构式D5-190，结构式D5-191，结构式D5-192，结构式D5-193，结构式D5-194，结构式D5-195，结构式D5-196，结构式D5-197，结构式D5-198，结构式D5-199，结构式D5-200，结构式D5-201，结构式D5-202，结构式D5-203，结构式D5-204，结构式D5-205，结构式D5-206，结构式D5-207，结构式D5-208，结构式D5-209，结构式D5-210，结构式D5-211，结构式D5-212，结构式D5-213，结构式D5-214，结构式D5-215，结构式D5-216，结构式D5-217，结构式D5-218，结构式D5-219，结构式D5-220，结构式D5-221，结构式D5-222，结构式D5-223，结构式D5-224，结构式D5-225，结构式D5-226，结构式D5-227，结构式D5-228，结构式D5-229，结构式D5-230，结构式D5-231，结构式D5-232，结构式D5-233，结构式D5-234，结构式D5-235，结构式D5-236，结构式D5-237，结构式D5-238，结构式D5-239，结构式D5-240，结构式D5-241，结构式D5-242，结构式D5-243，结构式L，结构式L-3，和结构式L-4：F3-L2-R结构式L-3包括其立体异构体以及制药学允许的它们的盐，其中：T选自结构式T-1，结构式T-2，结构式T-3，结构式T-4，结构式T-5，结构式T-6，结构式T-7，结构式T-8，结构式T-9，结构式T-10，结构式T-11，结构式T-12，结构式T-13，结构式T-14，结构式T-15，结构式T-16，结构式T-17和结构式T-18；L1选自无，O，S，-N(L3)-，-N(L3)-CH2-O，-N(L3)-CH2-N(L5)-，-O-CH2-O-，-O-CH(L3)-O和-S-CH(L3)-O-；L4选自无，C＝O，C＝S，L41选自和，N，N-O，N-N(L3)，N-S，N-O-CH2-O，N-S-CH2-O，N-L3，N-O-L3，N-N(L3)-L5，和L3；L3和L5分别独立选自无，H，-CH2COOL6，取代的和未被取代的烷基，取代的和未被取代的环烷基，取代的和未被取代的杂环烷基，取代的和未被取代的芳基，取代的和未被取代的杂芳基，取代的和未被取代的烷氧基，取代的和未被取代的烷硫基，取代的和未被取代的烷氨基，取代的和未被取代的全氟烷基，和取代的和未被取代的卤代烷基，其中，任一碳元素或者氢元素可以进一步被O，S，P，NL3或制药学允许的基团所取代；Fg选自F1，F2，F-MA和F-MB；Y、Y1-Y14分别独立选自H、CI、F、Br、I、CN、R10、CH3C≡C、CR6≡C、P(O)OR6、CF3、CF3O、CH3、CF3CF2、R5、R6、R7、R8、CF3CF2O、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、(CH3)2CHCH2、CH3CH2CH(CH3)、(CH3)3C、C4H9、C5H11、CH3CO、CH3CH2C...

【专利技术属性】
技术研发人员：于崇曦，
申请(专利权)人：于崇曦，
类型：发明
国别省市：美国,US